В лимфоцит как антигенпредставляющая клетка

Начальным этапом Т-клеточного иммунного ответа является представление антигена Т-лимфоцитам. Антигенный рецептор CD4+Т-хелпера воспринимает антиген в комплексе с продуктом гена МНС II класса, который должен находиться на поверхности АПК. Следовательно, роль АПК может играть любая клетка организма, обладающая антигеном МНС II класса и способностью сорбировать на своей поверхности чужеродный антиген. В организме человека антигенами МНС II класса обладают немногие клетки: макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты, а также клетки Лангерганса и кератиноциты кожи, эндотелиальные клетки сосудов и гломерул почек. Макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты называют профессиональными АПК, так как они более мобильны, активны и выполняют основной объем функций представления антигенов. АПК имеет на наружной мембране до 2 • 105 молекул МНС II класса. Для активации одного Т-лимфоцита достаточно 200-300 тагах молекул, находящихся в комплексе с антигеном.

Макрофаги

Макрофаги – клетки системы мононуклеарных фагоцитов происходят от монобластов костного мозга, которые дифференцируются в моноциты крови. Монолиты, составляющие около 5% лейкоцитов крови, находятся в циркуляции около 1 сут., а затем поступают в ткани, формируя популяцицию тканевых макрофагов, количество которых в 25 больше, чем моноцитов. К ним относятся купферовские клетки печени, микроглия центральной нервной системы, остеокласты костной ткани, макрофаги легочных альвеол, кожи и других тканей. Много макрофагов во всех органахиммунной системы. Тканевые макрофаги – клетки с округлым или почковидным ядром имеют диаметр 40-50 мкм. Цитоплазма содержит лизосомы с набором гидролитических ферментов, обеспечивающих переваривание любых органических ве ществ и выделение бактерицидного аниона кислорода. Макрофаги функционируют как фагоциты.

Они продуцируют растворимые вещества, регулирующие другие клетки иммунной системы, из которых наиболее изучен ИЛ-1, активирующий лимфоциты. На мембране макрофага экспрессированы структуры, обеспечивающие способность отличать чужеродные субстраты от собственных. Маркер макрофага – белок CD14 служит рецептором липополисахаридов бактерий. Макрофаг обладает пектиноподобными молекулами, соединяющимися с маннозными и фруктозными компонентами поверхности большинства микроорганизмов, что обеспечивает их контакты, лежащие в основе фагоцитоза.

Участие макрофага в иммунном ответе состоит в том, что эта клетка фагоцитирует антиген-содержащие частицы, дезинтегрирует их, превращая белки в антигенные пептидные фрагменты. Последние в комплексе с собственными антигенами МНС II класса макрофаг передает Т-лимфоциту при прямом контакте с ним.

При этом макрофаг продуцирует лимфокин ИЛ-1, который вызывает пролиферацию лимфоцитов, вступивших в контакт с антигеном, что обеспечивает формирование клона этих клеток, осуществляющих развитие иммунологической реакции на антиген.

Дендритные клетки

Дендритные клетки составляют вторую группу АПК. Они близки к макрофагам, но не обладают фагоцитирующими свойствами. Это способствует сохранности поглощенных антигенов, которые могут быть полностью разрушены в ходе фагоцитоза. Дендритные клетки содержатся в крови, лимфе и во всех других тканях. Дендритные клетки эпителиальных тканей называют клетками Лангерганса, в лимфатических узлах и селезенке они составляют около 1 % всех клеток. Эти отростчатые мононуклеарные клетки в разных тканях имеют неодинаковую форму и даже названия, однако все они обладают молеку лами МНС II класса и способностью фиксировать антигены с формированием комплекса антиген-продукт МНС, представляемого Т-лимфоцитам. Дендритные клетки значительно более активны, чем макрофаги и В-клетки в индукции первичного иммунного ответа: в отличие от других АПК дендритные клетки могут представлять ангиген покоящимся Т-лимфоцитам. Захват антигена дендритными метками чаще всего происходит вне лимфоидных органов. После того они мигрируют в лимфоидные образования, где происходит их контакт с Т-лимфоцитами и развитие дальнейших событий иммунного ответа. Этому способствуют стимулирующие воздействия на лимфоцит через контакт молекул В7-1 и ИЛ-2, экспрессированных на поверхности дендритных клеток, с молекулами CD40, находящимися на :оверхности Т-лимфоцита.

Дендритные клетки, как и большинство других клеток человека, обладают антигеном МНС I класса, необходимого для представления антигена CD8+ цитотоксическому Т-лимфоциту. Поэтому они являются также инициаторами цитотоксичес-гах реакций.

В-лимфоциты как антигенпредставляющие клетки (АПК)

Оглавление темы “Селезенка. Лимфатические узлы. Стадии иммунного ответа. Формы иммунного ответа. Воспаление. Механизмы, контролирующие иммунную систему.”:

1. Селезенка. Функции селезенки. Лимфатические узлы. Функции лимфатических узлов.

2. Мукозно-ассоциированная лимфоидная ткань. Лимфоидная ткань слизистых оболочек.

3. Стадии иммунного ответа. Формы иммунного ответа. Воспаление. Ранний защитный воспалительный ответ.

4. Представление антигена. Распознавание антигена. Взаимодействие Т-хелперов ( Тh1 ) с антигенпредставляющими клетками.

5. Активация Т- и В-лимфоцитов в иммунном ответе. Активация лимфоцитов. Формы специфического иммунного ответа.

6. Клеточный иммунный ответ. Гуморальный иммунный ответ. Защитные функции иммуноглобулинов ( антител ).

7. Иммуноглобулин G ( IgG ). Иммуноглобулин М ( IgM ). Функции иммуноглобулинов G и М.

8. Иммуноглобулин A ( IgA ). иммуноглобулин Е ( IgE ). Функции иммуноглобулинов А и Е.

9. Формы специфического иммунного ответа. Иммунологическая память как вид имунного ответа.

10. Иммунологическая толерантность. Механизмы, контролирующие иммунную систему. Гормональный контроль имумнной системы.

11. Цитокиновый контроль имунной системы. Местное действие цитокинов. Механизм действия цитокинов на иммунитет.

Представление антигена. Распознавание антигена. Взаимодействие Т-хелперов ( Тh1 ) с антигенпредставляющими клетками.

В случае неэффективности раннего защитного ответа и факторов врожденного иммунитета в организме накапливаются микроорганизмы, содержащие чужеродные антигены. Контакт этих антигенов с клетками иммунной системы приводит к развитию специфического иммунного ответа, который начинается с этапа представления и распознавания антигена.

Растворимые антигены в нативной форме связываются антителами и антигенраспознающими иммуноглобулиновыми рецепторами В-клеток.

Т-лимфоциты своими антигенраспознающими Т-клеточными рецепторами связывают короткие пептидные фрагменты белковых антигенов в комплексах с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости I или II классов на мембранах антигенпредставляющих клеток.

Рис. 8.8. Взаимодействие Т-хелперов (Тh1) с антигенпредставляющими дендритными клетками (ДК) опосредовано цитокинами (ИЛ-12, гамма-интерферон) и кости-мулирующими молекулами (CD40, CD40L).
В центре «иммунологического синапса» находятся: Т-клеточный антиген распознающий рецептор (1) и распознаваемый им комплекс антигенного пептида с молекулой главного комплекса гистосовместимости (2).

Молекулы главного комплекса гистосовместимости на поверхности лейкоцитов человека, получили название «человеческие лейкоцитарные антигены» (Human Leukocyte Antigens — HLA). Молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта. Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, В-лимфоцитов.

Антигенпредставляющие клетки играют важную роль на начальном (пусковом) этапе специфического иммунного ответа:

1) макрофаги, как правило, представляют антигены бактериального происхождения — продукты захвата и внутриклеточной переработки ими бактерий,

2) В-лимфоциты представляют микробные антигены, антигены токсинов, связанные их поверхностными иммуноглобулиновыми рецепторами,

3) наиболее универсальными антигенпредставляющими клетками являются дендритные клетки, которые необходимы для запуска первичного иммунного ответа, представляют многие, в том числе опухолевые, антигены.

После захвата чужеродного белка — антигена этими клетками и его разложения до коротких пептидов внутри клеток происходит комплексирова-ние отдельных молекул главного комплекса гистосовместимости с конкретными пептидами. Такие комплексы транспортируются на поверхность антигенпредставляющих клеток (рис. 8.8).

При встрече антигенпредставляющей клетки с Т-лимфоцитом, несущим на своей поверхности подходящий по структуре антигенраспознающий рецептор, замыкается лиганд-рецепторная связь, т. е. происходит распознавание антигена.

CD4+ T-лимфоциты способны распознавать антигенные пептиды в комплексах с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, a CD8+ Т-лимфоциты — в комплексах с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса. Связывание антигена Т-клеточным рецептором служит сигналом усиления пролиферации данного Т-лимфоцита с последующей ускоренной дифференцировкой и активацией его клеток-потомков. В результате формируется клон Т-лим-фоцитов, способных при встрече с тем же антигеном быстро активироваться для участия в удалении патогенного агента.

– Также рекомендуем “Активация Т- и В-лимфоцитов в иммунном ответе. Активация лимфоцитов. Формы специфического иммунного ответа.”

Важнейшим этапом развития специфического клеточного иммунного ответа является активация популяции Т-лимфоцитов. Однако эти клетки не могут самостоятельно распознать попавший в организм чужеродный агент и начать выполнять свои функции. Для активации Т-лимфоциту нужны специальные помощники — антигенпрезентирующие клетки (АПК), которые представляют фрагмент чужеродного материала на своей поверхности в составе с главным комплексом гистосовместимости второго класса (MHC II).

MHC II представляют собой особые молекулы, к которым специфичны поверхностные рецепторы Т-хелперов.

Понятие об антигенпрезентирующих клетках

АПК относятся к вспомогательным клеткам иммунной системы. Среди них есть “профессионалы”, которые умеют “включать” в работу нативные Т-хелперы, не только презентируя антиген, но и производя индуцирующий сигнал при контакте. Активированные Т-лимфоциты приобретают способность распознавать чужеродные фрагменты на мембранных поверхностях не только АПК, но и всех других клеток, способных к презентации. Однако в последнем случае антиген представляется в составе МНС I, а не II.

Нативные же Т-хелперы, ни разу не контактировавшие с чужеродными агентами, могут взаимодействовать только с комплексом антиген-МНС II, который формируется исключительно у АПК. Таким образом, антигенпрезентирующие клетки иммунной системы — клетки, способные экспрессировать на поверхность молекулы главного комплекса гистосовместимости именно второго класса.

Популяция АПК — это гетерогенная группа лейкоцитов, обладающих выраженными иммуностимулирующими свойствами. К ней относят несколько типов клеток, которые способны поглощать чужеродные агенты путем фаго- или эндоцитоза и выставлять их на поверхности в составе рецепторов, которые могут быть распознаны Т-хелперами при контакте. Последние же запускают целый каскад реакций иммунного ответа, что подчеркивает важность АПК.

Функционирование АПК

Функция антигенпрезентирующих клеток заключается не только в презентации, но и в индукции специфического сигнала, который при контакте активирует нативную Т-клетку, еще ни разу не встречавшуюся с антигеном.

Работа АПК состоит из двух этапов:

• процессинг — рестрикция молекулы антигена на мелкие фрагменты;
• презентация — встраивание антигенного пептида в MHC и экспортирование образовавшегося комплекса на мембранную поверхность.

Большая часть АПК образуется в костном мозге.

При контакте антигенпрезентирующей клетки с Т-лимфоцитом рецепторы последнего распознают видоизмененную встраиванием чужеродного пептида молекулу MHC. При этом осуществляется эффект костимуляции.

Какие клетки считают антигенпрезентирующими

В иммунологии антигенпрезентирующими клетками считаются клетки, которые способны:

• экспрессировать на мембранной поверхности молекулы MHC второго класса;
• индуцировать стимулирующий сигнал для популяции Т-лимфоцитов.

Особенно важным критерием является презентация антигена именно в комплексе с MHC II, который может быть распознан Т-хелпером. Процессировать чужеродную молекулу в составе MHC 1 способны практически все клетки, однако их не называют антигенпрезентирующими.

Разновидности АПК

В иммунологии антигенпрезентирующие клетки подразделяются на две большие группы: профессиональные и непрофессиональные.

К профессиональным АПК относят:

• макрофаги;
• дендритные клетки;
• В-клетки.

Популяция дендритных клеток весьма обширна и подразделяется на:

• белые отросчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса);
• интердигитальные клетки тимуса;
• фолликулярные дентритные клетки (ФДК).

Все специализированные АПК обладают способностью доставлять костимуляторные сигналы нативным Т-лимфоцитам, что называется функцией сенсибилизации.

Непрофессиональными АПК считаются:

• клетки мозговой глии;
• клетки эпителия тимуса и щитовидной железы;
• эндотелиальные сосудистые клетки;
• бета-клетки поджелудочной железы;
• кожные фибробласты.

Неспециализированные АПК способны образовывать и экскретировать комплексы антиген-MHC II только после стимуляции цитокинами, в качестве которых могут выступать интерферон-гамма и другие вещества.

Локализация и миграция АПК в организме

Антигенпрезентирующие клетки расположены преимущественно в:

• коже;
• лимфоузлах;
• тимусе;
• эпителии и субэпителиальном слое большинства слизистых оболочек.

АПК, сосредоточенные в эпидермисе, называются клетками Лангерганса. После представления антигена на поверхности в комплексе с MHC они мигрируют в региональные лимфатические узлы, где взаимодействуют Т-лимфоцитами. Перемещение АПК Лангерганса осуществляется по афферентным лимфатическим сосудам.

Особая популяция фолликулярных дентритных клеток (ФДК), ответственная за презентацию антигенов В-лимфоцитам, сосредоточена в лимфоидной ткани слизистых оболочек и в фолликулах лимфатических узлов.

Особенность ФДК заключается в том, что они не мигрируют в ответ на инфекцию, а постоянно находятся в составе стабильной сети, образованной собственными отростками, которые соединяются друг с другом посредством десмосом.

Механизм представления антигена

Как уже было отмечено выше, презентации антигена предшествует процессинг. Вначале антигенпрезентирующая клетка поглощает чужеродный агент путем фагоцитоза или эндоцитоза. Затем в специальных органеллах (фагосомах или протеосомах) с помощью ферментов происходит разрезание антигенных белков на небольшие фрагменты длиной 8-12 аминокислотных остатков.

Экзогенные пептиды, попадающие в АПК, являются продуктами переваривания фагоцитов. В антигенпрезентирующей клетке осуществляется их дальнейшая рестрикция на более мелкие пептиды. Эндогенные пептиды процессируются в протеосомах.

Затем происходит соединение фрагмента антигена с главным комплексом гистосовместимости. В пространственной конформации молекулы MHC есть специальная полость, куда и помещается чужеродный пептид. Образовавшийся комплекс антиген-MHC транспортируется на поверхность мембраны АПК.