Регуляторная функция т лимфоцитов
Т-клетки это фактически приобретенный иммунитет, способный защитить от цитотоксического повреждающего воздействия на организм. Чужеродные клетки-агрессоры, попадая в организм вносят “хаос”, который внешне проявляется в симптомах заболеваний.
Клетки-агрессоры повреждают по ходу своей деятельности в организме все, что могут, действуя в своих интересах. А задача иммунной системы найти и уничтожить все чуждые элементы.
Специфическая защита организма от биологической агрессии (чужеродных молекул, клеток, токсинов, бактерий, вирусов, грибов и т.д.) осуществляется при помощи двух механизмов:
- продуцирования специфических антител в ответ на чужеродные антигены (потенциально опасных для организма веществ);
- выработки клеточных факторов приобретённого иммунитета (Т-клетки).
Как осуществляются иммунные реакции
При попадании в организм человека «клетки-агрессора», иммунная система распознаёт чужеродные и собственные измененные макромолекулы (антигены) и удаляет их из организма. Также при первичном контакте с новыми антигенами происходит их запоминание, что способствует их более быстрому удалению, в случае вторичного попадания в организм.
Процесс запоминания (презентация) происходит благодаря антиген-распознающим рецепторам клеток и работе антиген представляющих молекул (МНС молекул- комплексов гистосовместимости).
Что такое Т-клетки иммунной системы, и какие функции они выполняют
Функционирование иммунной системы обуславливается работой лимфоцитов. Это клетки иммунной системы, являющиеся
разновидностью лейкоцитов и способствующие формированию приобретённого иммунитета. Среди них выделяют:
- В-клетки (распознающие «агрессора» и вырабатывающие к нему антитела);
- Т-клетки (выполняющие функцию регулятора клеточного иммунитета);
- NК- клетки (разрушающие отмеченные антителами чужеродные структуры).
Однако, помимо регуляции иммунного ответа, Т-лимфоциты способны выполнять эффекторную функцию, разрушая опухолевые, мутировавшие и чужеродные клетки, участвовать в формировании иммунологической памяти, распознавать антигены и индуцировать иммунные реакции.
Справочно. Важной особенностью T-клеток является их способность реагировать только на презентированные антигены. На одном T-лимфоците находится только один рецептор к одному конкретному антигену. Это обеспечивает отсутствие реакции T-клеток на собственные аутоантигены организма.
Разнообразие функций Т-лимфоцитов обусловлено наличием в них субпопуляций, представленных Т-хелперами, Т-киллерами и Т-супрессорами.
Субпопуляция клеток, их стадия дифференцирования (развития), степень зрелости и т.д. определяется при помощи специальных кластеров дифференцировки, обозначаемых как СD. Наиболее значимыми являются СD3, СD4 и СD8:
- СD3 находится на всех зрелых T-лимфоцитах, он способствует передаче сигнала от рецептора к цитоплазме. Это важный маркер функционирования лимфоцитов.
- СD8 – это маркер цитотоксических T-клеток.
- СD4 является маркером T-хелперов и рецептором к ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)
Т-хелперы
Около половины Т-лимфоцитов имеют антиген CD4, то есть являются Т-хелперами. Это помощники, стимулирующие процесс секреции антител В-лимфоцитами, стимулируют работу моноцитов, тучных клеток и предшественников Т-киллеров к «включению» в иммунную реакцию.
Справочно. Функция хелперов осуществляется за счёт синтеза цитокинов (информационных молекул, регулирующих взаимодействие между клетками).
В зависимости от продуцируемого цитокина, их разделяют на:
- T-хелперные клетки 1-го класса (продуцируют интерлейкин-2 и гамма-интерферон, обеспечивая гуморальный иммунный ответ на вирусы, бактерии, опухоли и трансплантанты).
- T-хелперные клетки 2-го класса (секретируют интерлейкины-4,-5,-10,-13 и отвечают за образование IgЕ, а также иммунного ответа, направленного на внеклеточные бактерии).
Т-хелперы 1-го и 2-го типа всегда взаимодействуют антагонистически, то есть повышенная активность первого типа угнетает функцию второго типа и наоборот.
Работа хелперов обеспечивает взаимодействие между всеми клетками иммунитета, определяя какой тип иммунного ответа будет преобладать (клеточный либо гуморальный).
Важно. Нарушение работы клеток-помощников, а именно недостаточность их функции, наблюдается у больных с приобретённым иммунодефицитом. Т-хелперы являются основной мишенью ВИЧ. В результате их гибели нарушается иммунная реакция организма на стимуляцию антигенов, что приводит к развитию тяжёлых инфекций, росту онкологических новообразований и летальному исходу.
Т-киллеры
Это так называемые T-эффекторы (цитотоксические клетки) или клетки убийцы. Такое название обусловлено их способностью уничтожать клетки-мишени. Осуществляя лизирование (ли́зис (от греч. λύσις — разделение) — растворение клеток и их систем) мишеней, переносящих чужеродный антиген или мутировавший аутоантиген (трансплантанты, опухолевые клетки), они обеспечивают реакции противоопухолевой защиты, трансплантационного и противовирусного иммунитета, а также аутоиммунные реакции.
Т-киллеры при помощи собственных МНС-молекул распознают чужеродный антиген. Связываясь с ним на поверхности клетки, они продуцируют перфорин (цитотоксический белок).
После лизирования клетки «агрессора» Т-киллеры остаются жизнеспособными и продолжают циркулировать в крови, разрушая чужеродные антигены.
Т-киллеры составляют до 25-ти процентов от всех Т-лимфоциотов.
Справочно. Помимо обеспечения реакций нормального иммунного ответа, Т-эффекторы могут участвовать в реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности, способствуя развитию гиперчувствительности второго типа (цитотоксической).
Это может проявляться лекарственными аллергиями и различными аутоиммунными заболеваниями (системные заболевания соединительной ткани, гемолитическая анемия аутоиммунного характера, злокачественная миастения, аутоиммунные тиреоидиты, и т.д.).
Подобным механизмом действия обладают некоторые лекарственные средства, способные запускать процессы некроза опухолевых клеток.
Важно. Препараты с цитотоксическим действием используют в химиотерапии онкологических заболеваний.
Например, к таким медикаментам относится Хлорбутин. Это средство применяют для лечения хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза и рака яичников.
Т-супрессоры и клетки памяти
Супрессоры подавляют функцию хелперов и В-лимфоцитарного звена. Однако современная классификация не выносит супрессоры в отдельную субпопуляцию. Поскольку доказано, что решающую роль в угнетении иммунной реакции играют апоптоз и специфические цитокины.
Помимо основных T-лимфоцитов, в организме человека существуют потомки клеток, контактировавших с антигеном и имеющих к нему рецепторы. Это клетки обеспечивающие иммунологическую память. Они способны в течение от десяти до 15 лет сохранять память об антигене, передавая её другим клеткам.
Справочно. Благодаря клеткам памяти обеспечивается быстрый иммунный ответ при повторном попадании «агрессора» в организм.
Нулевые лимфоциты
К ним относят лимфоциты, не имеющие T и B маркеров. Они составляют до 10% от всей популяции лимфоцитов. К ним относят NК-клетки (естественные киллеры) и K-клетки (киллерные).
Справочно. Основным отличием NK-клеток от T-киллеров является способность уничтожать не сенсибиллизированные клетки-мишени.
K-клетки отвечают за антителозависимую клеточную цитотоксичность. Они отражают взаимодействия гуморального и клеточного звеньев иммунитета, а также выступают в качестве «наводчиков» эффекторных (выполняющих функцию – в данном случае уничтожение) клеток на мишень.
NК- клетки обеспечивают контроль за качеством клеток и участвуют в формировании противовирусного иммунитета, обеспечиваютзащиту от роста опухолей и размножения мутировавших (дефектных) клеток.
Диагностика клеточного иммунитета
Диагностика T- и B-лимфоцитарного звена позволяет оценить состояние клеточного иммунитета. Базовое исследование с определением процентного содержания Т-, В- и нулевых клеток проводится с целью выявления первичных или вторичных иммунодефицитов, а также при контроле иммуностимулирующего лечения.
Исследование основных популяций при помощи маркеров CD3, 8, 19, 16+5б, а также соотношение между хелперами и киллерами, позволяет комплексно оценить иммунный статус. Для исследования используют венозную кровь.
Диагностика проводится при выявлении и контроле течения:
- аутоиммунных заболеваний (увеличено содержание CD3, CD4 хелперов);
- лимфолейкозов (повышено количество Т-лимфоцитов CD3);
- злокачественных новообразований (увеличено количество NK);
- ВИЧ (CD3, CD8);
- хронических инфекций, аллергических реакций, бронхиальной астмы и т.д.
Справочно. В зависимости от результатов анализа пациенту может быть рекомендована консультация иммунолога, гематолога, аллерголога, онколога или инфекциониста. С дальнейшим лечением у профильного специалиста по основному заболеванию.
Источник
4.1. Т-хелперы (Тh)– со вспомогательной активностью.
Изменение направления дифференцировки предшественников Т-хелперов в сторону преобладания определенной субпопуляции (Th1 и Th2) называют иммунным отклонением.
Th1– клеточный иммунитет – экспрессируют TCR, распознают АГ в ассоциации с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС), стимулируя бактериальную активность макрофагов, развивают иммунный ответ против внутриклеточных патогенов, секретируют свои цитокины. Называют их еще Т-клетки воспаления – индуцируют реакции аллергического воспаления по гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).
Th2 – гуморальный иммунитет – также экспрессируют АГ-распознающий комплекс, распознают АГ в ассоциации с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС-II, продуцируют антитела, индуцируют реакции аллергического воспаления по гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ), секретируют свои цитокины.
Дисбаланс в их образовании чреват развитием тяжелых иммунопатологических состояний: преобладание Th1 – аутоиммунных (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тиреоидит Хасимото, сахарный диабет 1 типа и др.) или Th2 – аллергий.
4.2. Т-регуляторные клетки (TReg) –проявляют супрессорную активность и подавляют формирование реакций иммунитета, создавая необходимый баланс в регуляции функций иммунной системы.
1) Адаптивные– образуются под влиянием АГ, вырабатывают цитокины.
2) Естественные – непосредственно контактируют с клетками-мишенями.
Подавляют аутоагрессию, участвуют в установлении толерантности к собственным антигенам, в репродукции предотвращают отторжение чужеродного трансплантанта на ранних стадиях беременности, контролируют противоинфекционный иммунитет, подавляют развитие аллергий.
4.3. Т-дифференцирующие лимфоциты (Td) –контролируют функции СКК: миграцию, рециркуляцию, пролиферацияю, дифференцировку, самоподдержание.
5. Т-клетки памяти (ТМ)(memory) – образуются в процессе формирования клеточного иммунного ответа на антиген. При повторном попадании идентичного АГ эффективный клеточный иммунный ответ, направленный на разрушение и выведение из организма, развивается быстрее (в 2 раза). Обусловлено образованием в процессе первичного ответа и сохранением в организме специфических клонов Т-лимфоцитов (частота в 10-100 раз больше, чем у неиммунных), структура АГ-распознающей рецепторной области которых характеризуется специфичностью к повторно попавшему АГ, а также экспрессируют молекулы активирующего сигнала в бОльших концентрациях.
Иммунология
Лекция 4
- В-лимфоциты
- Субпопуляции В-лимфоцитов
В-лимфоциты
1. Основная функция – формирование гуморального иммунитета, обеспечивающего выработку антител и реализацию реакций гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ), включая опосредованные антителами реакции аллергического воспаления.
2. Регуляторная активность (плазматические клетки, В-клетки памяти, В-хелперы, В-супрессоры).
Символ В (от Bursa – сумка Фабрициуса, бурсозависимые лейкоциты) ввел И. Ройт в 1969 г.
Date: 2016-07-18; view: 638; Нарушение авторских прав
Источник
В начале 70-х годов прошлого столетия был описан феномен супрессии иммунного ответа, опосредованной Т-клетками. Вначале в качестве супрессоров рассматривались CD8+ Т-клетки, однако вскоре накопилось много вопросов (относительно маркеров, развития, получения стабильных клонов супрессорных CD8+ Т-клеток и др.), которые не удалось разрешить. К концу 80-х годов представление о супрессорной функции CD8+ Т-клеток было отвергнуто. Во второй половине 90-х годов было описано сразу несколько субпопуляций Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной активностью. На этот раз вновь обнаруженные супрессоры были обозначены как регуляторные Т-клетки.
Регуляторные Т-клетки разделяют на естественные и адаптивные (рис. 3.138, 3.139). Естественные регуляторные Т-клетки развиваются в про-
Рис. 3.138. Функциональная роль разновидностей регуляторных Т-клеток. Схемы внизу отражают способность регуляторных Т-клеток ограничивать аутоиммунные реакции Т-клеток (естественные регуляторные Т-лимфоциты) и сдерживать экспансию клонов Т-клеток, вовлеченных в иммунный ответ (адаптивные регуляторные Т-лимфоциты)
Рис. 3.139. Разновидности естественных и адаптивных регуляторных Т-клеток. Представленные варианты регуляторных Т-клеток относят к естественными или адаптивным (индуцированным). FOXP3+ регуляторные Т-клетки рассматривают одновременно как естественные и адаптивные — в зависимости от механизма их образования
цессе нормального созревания Т-лимфоцитов в тимусе независимо от действия антигенов. Эта субпопуляция регуляторных Т-лимфоцитов охарактеризована выше (см. раздел 3.3.2.5). Адаптивные регуляторные Т-клетки развиваются при иммунном ответе (табл. 3.33). Роль этих клеток несколько различается; если основная функция естественных регуляторных T-лимфоцитов состоит в предотвращении аутоиммунных процессов, то адаптивные регуляторные Т-клетки главным образом ограничивают иммунный ответ на заключительных этапах его развития. Ниже представлены данные об адаптивных регуляторных Т-клетках. Помимо недостаточно полно охарактеризованных Th3- и TH-клеток к ним относят адаптивный вариант CD4+CD25hi регуляторных Т-лимфоцитов.
Таблица 3.33. Естественные и адаптивные регуляторные Т-клетки
| Тип регуляторных клеток | Разновидности регуляторных Т-клеток | Проис- хожде ние | Экспрессия маркеров | Про дукты | Механизм действия | Функции |
| Естест венные регуля торные Т-клетки | Регуляторные T-клетки | о N1 w W « оЗ О н amp; 1 5 о У pH 1-1 К со ^ ^ К О О ро Ой О Я Я н 11 (-1 PQ | CD4+ CD25hi CTLA-4+ PD-1+ GITR+; FOXP3+ | TGFp, IL-10 | Кон тактный механизм | Предот- вра щение ауто агрессии |
| у8Т | CD3- TCRy8+ CD4- CD8- | Нет данных | Нет данных | |||
| NKT | СD4+ NK1.1+ NKG2+ NKG2D+ CD56+ | IFNy, IL-4, IL-13 | Нет данных |
Окончание табл. 3.33
| Тип регуляторных клеток | Разновидности регуляторных Т-клеток | Проис- хожде ние | Экспрессия маркеров | Про дукты | Механизм действия | Функции |
| Адап тивные регуля торные Т-клетки | Индуци рованные регуляторные Т-клетки | Индуцируются в ходе иммунного ответа | CD4+ CD25hi CTLA-4+ PD-1+ GITR+; FOXP3+ | TGFp, IL-10 | Контактный механизм через супрессорные цитокины | Огра ничение иммун ного ответа (предот- вра щение иммун ного повреж дения) |
| Th3 | CD3- TCRap+ CD4+ FOXP3+/- | TGFp, IL-10 | Через супрессорные цитокины | |||
| Tr1 | CD3- TCRap+ CD4+; FOXP3 | IL-10 | Через супрессорные цитокины | |||
| CD8+IL-10+ | CD3- TCRap+ CD8+ | IL-10 | ? |
Адаптиваный вариант FOXP3 регуляторных Т-клеток (Treg)
Основная функция естественных регуляторных Т-клеток, свойства и развитие которых охарактеризованы выше (см. раздел 3.3.2.5), состоит в предотвращении аутоагрессии путем ингибирования активности аутоспецифических клонов Т-лимфоцитов. Однако регуляторным Т-клеткам принадлежит важная роль также в сдерживании и ограничении нормального иммунного ответа на чужеродные антигены.
Показана возможность развития естественных регуляторных T-клеток на периферии иммунной системы из CD4+CD25- Т-клеток (рис. 3.140). Это может происходить независимо от иммунного ответа, например, в ходе гомеостатической пролиферации. Так, через 6 нед после переноса CD4+CD25- клеток сингенным тимэктомированным мышам среди донорских лимфоцитов выявляется до 5—12% CD4+CD25+Foxp3+ клеток, обладающих супрессорной активностью. Однако наиболее закономерным и изученным является превращение CD4+CD25- Foxp3- T-клеток в Foxp3+ Т-клетки при иммунном ответе. Этот процесс называют конверсией. Для его осуществления необходимо участие толерогенных (незрелых или обработанных IL-10 или TGFp) дендритных клеток, несущих костимулиру- ющие молекулы. Действуя на сами CD4+ Т-лимфоциты, TGFp способствует развитию как адаптивных регуляторных Foxp3+ клеток, так и ТЫ7-клеток. В этом случае выбор направления дифференцировки определяется дополнительными цитокиновыми стимулами: если TGFp действует совместно с IL-2, развиваются регуляторные Т-клетки, тогда как совместно с IL-6 TGFp индуцирует развитие Th17-клеток, причем IL-6 выступает как ингибитор развития адаптивных регуляторных Т-клеток.
Для реализации супрессорного эффекта in vitro необходима активация регуляторных T-клеток, что обычно достигается передачей сигнала через
Рис. 3.140. Дозревание и конверсия FOXP3+ регуляторных T-клеток на периферии. Наряду с «каноническим» путем дифференцировки регуляторных Т-клеток в тимусе (верхний ряд) показана возможность развития этих клеток на периферии по механизму конверсии (нижний ряд). АутоАГ — аутоантигены; ТГДК-толерантные дендритные клетки
TCR с участием толерогенных дендритных клеток при условии одновременного действия IL-2. Мутации генов, кодирующих цепи рецептора для IL-2, или нейтрализация IL-2 антителами приводят к дефициту регуляторных Т-клеток и, как следствие, развитию аутоиммунных процессов и усиленной пролиферации лимфоцитов. Активированные регуляторные Т-клетки сами по себе анергичны: in vitro они слабо пролиферируют (даже в ответ на действие IL-2) и слабо секретируют цитокины (в значительных количествах — только IL-10 и TGFP).
Главные клетки-мишени регуляторных Т-клеток — CD4+CD25- и CD8+ Т-клетки, отвечающие на аутоантигены, т.е. эффекторные аутореактивные Т-лимфоциты. В Т-зонах лимфоидных органов регуляторные Т-клетки напрямую контактируют с Т-лимфоцитами обоих субклассов, а также с дендритными клетками. Хотя стимуляция регуляторных Т-клеток антиген- специфична, для реализации их супрессорного эффекта не требуется совпадения их специфичности со специфичностью Т-клеток-мишеней. Важно только, чтобы антигены презентировались эффекторным и регуляторным Т-клеткам одними и теми же дендритными клетками. Для осуществления супрессорного эффекта нужен прямой контакт регуляторных Т-лимфоцитов с клетками-мишенями. Блокада молекулы CTLA-4 регуляторных Т-клеток отменяет их супрессорный эффект. Супрессорные цитокины IL-10 и TGFp тоже вносят вклад в реализацию действия этих клеток. Однако этот вклад не является решающим и может быть выключен без нарушения супрессии.
Изменение активности регуляторных T-клеток может привести к развитию патологии у человека и животных. Повышение численности и активности этих клеток чревато ослаблением резистентности к инфекционным и онкологическим заболеваниям, а уменьшение содержания этих клеток и их гипофункция приводят к повышению риска развития аутоиммунной патологии и невынашивания плода (см. раздел 4.7.1.4).
Другие адаптивные регуляторные Т-клетки
Описано несколько популяций адаптивных регуляторных Т-клеток — Th3, Tr1, CD8+CD28-, CD8+IL-10+. Все они недостаточно четко охарактеризованы. ^3-клетки представляют разновидность Т-хелперов, индуцируемую при иммунном ответе. Эти клетки секретируют исключительно или преимущественно TGFp, который и играет роль их основного эффекторного фактора. Tri-клетки описаны в барьерных тканях, как клетки, секрети- рующие IL-10 и вовлеченные в формирование неотвечаемости на антигены пищи и симбиотических микроорганизмов. Допускают возможность выработки этими клетками TGFp, а также их родство или идентичность с ^3-клетками. Так же мало известно о регуляторных субпопуляциях CD8+ Т- клеток. Одна из них лишена костимулирующей молекулы CD28 и уже по этой причине функционирование этих клеток в качестве Т-киллеров вызывает сомнения. Однако и их супрессорная роль недостаточно обоснована. То же касается CD8+ Т-клеток, секретирующих IL-10, принадлежность которых к субпопуляции CD8+CD28- Т-клеток не выяснена.
Источник