Регионарные лимфатические узлы и меланома

Сколько проживет больной после установления диагноза зависит от уровня инвазии слоёв кожи, её толщины (уровень по Бреслоу) в миллиметрах (до 0,75 мм, 0,76-1,5 мм, 1,51-4 мм, 4 мм и более), митотического индекса, наличия/отсутствия признаков регресса и инвазии сосудов, степени лимфоцитарной инфильтрации опухоли. Также нужно учитывать расположение меланомы, а также возраст и пол пациента.

Толщина опухоли и наличие изъязвления является одним из наиболее важных прогностических факторов (15,18,19).

Так, 5-летняя выживаемость при стадии IA (толщина опухоли до 1 мм включительно, без изъязвления и метастазов, T1aN0M0) составляет 95%. А при IV стадии (опухоль с метастазами во внутренние органы) 5-летняя выживаемость — 7-10%.

Необходимо отметить, что по данным многочисленных исследований тип удаления опухоли (тип биопсии) не влияет ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость.[18][19]

Основной фактор риска развития меланомы и иных опухолей кожи — ультрафиолетовое облучение, которое происходит по ряду естественных (солнечные ожоги) и искусственных причин (посещение солярия). Поэтому защита от ультрафиолета лежит в основе первичной профилактики. Риск образования меланомы повышают солнечные ожоги, полученные в детском и подростковом возрасте.

Пациенты с множественными и/или диспластическими родинками, а также с I и II фототипом кожи также относятся к группе риска, поэтому им следует регулярно наблюдаться у онкодерматолога. Наличие меланомы в анамнезе, в том числе среди ближайших родственников, также является показанием к регулярным профилактическим осмотрам.

Рекомендации после лечения меланомы

• проводить регулярный осмотр кожи;
• ограничивать пребывание на солнце, не посещать солярии;
• регулярно использовать солнцезащитные средства.

В некоторых исследованиях показано, что при соблюдении рекомендаций по ограничению инсоляции и регулярном применении средств, защищающих от УФ излучений, у лиц с диспластическими невусами появляется меньше новых пигментных новообразований, а дети, которых защищают от инсоляции в семьях высокого риска, также имеют меньше невусов.  

Проблема ограничения инсоляции в качестве профилактики меланомы кожи существует во всём мире. Загар считается показателем красоты, молодости и здоровья (особенно у женщин). Но на самом деле УФ излучения вызывают повреждение ДНК, преждевременное старение кожи, а также способствуют иммуносупрессии. В связи с этим Всемирная организация здравоохранения относит УФ установки , используемые в соляриях, к канцерогенам. Но не смотря на это женщины активно пользуются соляриями. Так, по данным Европейского онкологического института, только в 2008 году в европейских странах было зарегистрировано 3438 новых случаев меланомы, которые возникли у женщин после посещения соляриев.[20]

Наибольшее повреждение коже наносят ультрафиолетовые лучи с длиной волны 320-400 нм (УФО-А) и 290-320 нм (УФО-В). Применение солнцезащитных средств с фильтрами широкого спектра при правильном использовании эффективно защищают кожу от солнечных лучей.

Также для профилактики необходимо:

• избегать нахождения под открытым солнцем с 11:00 до 16:00 (периода наиболее интенсивного излучения УФ);
• носить одежду. Защищающую от прямых солнечных лучей (рубашки с длинными рукавами, шляпы с широкими полями, солнцезащитные очки).

Первичная профилактика меланомы кожи — непростая задача, которая требует не только наблюдения у специалиста, но и соблюдения его рекомендаций пациентами.

Основной фактор увеличения продолжительности жизни людей с меланомой кожи — ранняя диагностика опухоли. Этот способ профилактики является вторичным. Поэтому знание факторов риска, симптомов заболевания, а также дерматоскопия и патогистология очень важны в клинической практике дерматолога и онколога. Необходимо активно выявлять людей с повышенным риском развития меланомы и проводить динамическое наблюдение.

1. Молочков В.А., Демидов Л.В. и др. Меланоцитарные невусы и меланома кожи. — М.: Литтера, — 2012.
2. Хэбиф Т.П. Кожные болезни: Диагностика и лечение / Пер. с англ. / Под общ. Ред. Акад. РАМН, проф. А.А.Кубановой. — М.: МЕДпресс-информ, — 2006.
3. Ламоткин И.А. Онкодерматология: атлас и учебное пособие. — М., 2017.
4. Саламова И.В., Мордовцева В.В, Ламоткин И.А. Проблема профилактики меланомы кожи у пациентов с множественными невусами // Клиническая дерматология и венерология. — 2014. —№ 2. — С. 110-114.
5. Potrony M. et al. Update in genetic susceptibility in melanoma // Ann. Transl. Med. — 2015. —№ 3.
6. Галил-Оглы Г.А., Молочков В.А., Сергеев Ю.В. Дерматоонкология. — М., 2005.
7. Nathansohn N., Orenstein A., Trau H., Liran A., Schachter J. Pigmented lesions clinic for early detection of melanoma: preliminary results // Isr Med Assoc J. — 2007; 9(10): 708-12.
8. Сергеев Ю.Ю., Мордовцева В.В. Опыт диагностики меланомы кожи диаметром мене 6 мм // Клиническая дерматология и венерология. — 2018. — Т.17. — № 4.
9. Argenziano G. et al. Early diagnosis of melanoma: what is the impact of dermoscopy // Dermatol Ther. — 2012; 25(5): 403-9.
10. Nikolin B., Djan I., Trifunovic J., Dugandzija T., et al. MIA, S100 and LDH as important predictors of overall survival of patients with stage IIb and IIc melanoma // J BUON. — 2016; 21(3): 691-97.
11. Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer // Nature. — 2002; 417(6892): 949-54.
12. Abu-Abed S., Pennell N., Petrella T., Wright F., et al. KIT gene mutations and patterns of protein expression in mucosal and acral melanoma // J Cutan Med Surg. — 2012; 16(2): 135-42.
13. Kirkwood J.M., Ibrahim J.G., Sondak V.K., Richards J., et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190 // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. — 2000; 18(12): 2444-458.
14. Wheatley K., Ives N., Eggermont A., Kirkwood J., et al on behalf of International Malignant Melanoma Collaborative Group. Interferon-{alpha} as adjuvant therapy for melanoma: An individual patient data meta-analysis of randomised trials // ASCO Meeting Abstracts. — 2007; 25(18): 8526.
15. Dummer R., Hauschild A., Lindenblatt N., Pentheroudakis G., et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology // ESMO. — 2015; 26(5): 126-32.
16. Ribas A., Gonzalez R., Pavlick A., Hamid O., et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study // The Lancet Oncology. — 2014; 15(9): 954-65.
17. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Rutkowski P., et al. Overall Survival Results From a Phase III Trial of Nivolumab Combined With Ipilimumab in Treatment-naïve Patients With Advanced Melanoma (CheckMate 067) // AACR Annual Meeting. — 2017.
18. Mohsin M., et al. The rate of melanoma transection with various biopsy techniques and influence of tumor transection on patient survival // J.Am.Acad.Dermatol. — 2012; 68(3).
19. Molenkamp B.G. et al. Non-Radical Diagnostic Biopsies Do Not Negatively Influence Melanoma Patient Survival // An.Surg.Oncology. — 2007; 14(4).
20. Shellenberger R., Nabhan M., Kakaraparthi S. Melanoma screening: a plan for improving early detection // Ann. Med. — 2016; 48(3): 142-48.

Советы при меланоме

1. Что такое меланома?

Термин меланома подразумевает злокачественную опухоль; термин злокачественная меланома не употребляется. Меланома, наиболее злокачественная из всех опухолей кожи, обычно развивается из уже существующего невуса или родимого пятна, однако может образоваться de novo.

2. Назовите типы родимых пятен. Какие из них наиболее склонны к злокачественному перерождению?

Внутридермальное родимое пятно: наиболее доброкачественная форма. Пограничное: переходный компонент может быть местом образования меланомы. Сложное: сочетание внутридермального и пограничного; промежуточная активность. Шпиц: ранее называвшееся ювенильной меланомой, оно представляет собой эпителиоидный невус из веретенообразных клеток, относительно доброкачественное. Диспластическое: чаще всего озлокачествляется (особенно при синдроме диспластического невуса).

3. Назовите факторы риска образования меланомы.

• Большое количество родимых пятен (более 50 родимых пятен диаметром более 2 см)

• Изменение невуса

• Наследственная предрасположенность к меланоме

• Светлая, слабоиигментированиая кожа

• Белые или рыжевато-коричневые волосы

• Периодические острые тяжелые солнечные ожоги в анамнезе

• Синдром диспластического невуса

• Меланома в анамнезе

Риск также повышен при иммуносупрессии. Малигпизация более вероятна для врожденных невусов, чем для обычных доброкачественных.

4. Что такое синдром семейной меланомы?

Наследственный синдром семейных родимых пятен и меланомы (FAM-M – FAmilial Mole and Melanoma syndrome) характеризуется развитием меланомы у одного или более родственников первой или второй степени родства и наличием более 50 родимых пятен различного размера, некоторые из которых гистологически атипичны. Риск развития меланомы на протяжении жизни у человека с данным синдромом доходит до 100%.

5. Существует ли специфический ген, отвечающий за развитие меланомы при синдроме семейных родимых пятен и меланомы?

При генетических исследованиях у многих людей с синдромом семейных родимых пятен и меланомы обнаружен специфический ген (р16).

а – Узловая меланома у пациентки 61 года.

Год назад заметила на спине узелок, который медленно увеличивался.

Иссечение, гистология — узловая пигментная меланома с умеренно выраженным полиморфизмом клеточных структур.

Элементами опухоли являются невусоподобные клетки, эпителиоидные, многоядерные гигантские с наличием внутри- и внеклеточно глыбок меланина.

Толщина опухоли — 5 мм, инвазия по Кларку — III, установлена стадия IIB.

б – Узловая меланома у пациента 65 лет, стадия IB, рТ2а, N0, М0.

Очаг поражения появился 7 месяцев назад на неизмененной коже в области спины.

Иссечение, гистология — пигментная меланома, толщина опухоли — 2 мм, инвазия по Кларку — III.

в – Меланома кожи бедра у пациента 62 лет, стадия IB, pT1b, N0, М0.

Год назад был установлен диагноз— первичномножественные метахронные злокачественные опухоли: меланома кожи подключичной области справа, стадия IIА, рТЗа, N0, М0 и базальноклеточный рак спинки носа.

Меланома удалена с помощью широкого иссечения, а базалиома — лазерного выпаривания. Проводилась иммунотерапия.

В течение последующего года возник данный новый очаг меланомы (не метастаз) в области бедра.

6. У кого риск развития меланомы низкий?

У детей младше 10 лет, чернокожих и смуглокожих белых людей, представителей азиатских народов, индейцев и, конечно, у людей, без факторов риска.

7. Где обычно возникает меланома?

На задней части туловища у мужчин и на нижних конечностях у женщин. Она может образоваться в любом участке тела, подвергающемся воздействию солнца. Меланому редко наблюдают на подошвах стоп, ладонях и гениталиях; однако эти участки типичные места развития меланомы у чернокожих больных. Иногда меланома может возникнуть в местах, не покрытых кожей, например, на глазном яблоке, в области ануса и на слизистой рта.

8. Где чаще встречается меланома?

Заболеваемость меланомой выше всего в Австралии, особенно в северной части континента, где светлокожие потомки первых поселенцев подвергаются воздействию тропического солнца.

9. Опишите внешний вид меланомы?

• Асимметрична

• Неровный край

• Цвет: неоднородный; пятнистая окраска; часто очень черный с неровными, коричневатыми участками; красные или розовые пятна; изъязвление при дальнейшем росте (легко кровоточит)

• Диаметр (> 5-6 мм)

10. Назовите типы меланомы и их частоту.

– Поверхностно-распространяющаяся: 75% от всех случаев.

– Узловая: 15% случаев; наиболее злокачественная; четко отграниченная; с глубокой инвазией.

– Лентиго-меланома: 5% случаев; относительно хороший прогноз.

– Лентиго конечностей: 5% случаев; часто у людей с цветной кожей; подошвы, ладони. кожа под ногтями.

11. Какие родимые пятна следует удалять?

Удалять следует растущие и темнеющие невусы, особенно у больных, чувствительных к воздействию солнца. Зуд является ранним признаком злокачественного перерождения. Изъязвление происходит па поздней стадии. Поскольку меланома может быть семейной, то детей, родители которых болели меланомой, следует тщательно обследовать для выявления очень темных невусов.

12. Следует ли выполнять биопсию подозрительных невусов?

Ранее полагали, что инцизионная биопсия любых образований, в которых подозревают меланому, противопоказана. В настоящее время считается, что если трудно удалить крупный подозрительный невус целиком, то достаточно безопасна клиновидная биопсия. Однако наилучший метод — тотальное удаление образования с узкой (1 мм) полоской нормальной кожи с первичной пластикой дефекта. Важно выполнить тщательное гистологическое исследование.

13. Возможны ли спонтанный регресс или даже исчезновение меланомы?

Редко наблюдают регресс или даже исчезновение меланомы. Примечательно, что прогноз для таких больных плохой, несмотря на факт регресса или исчезновения первичного очага, поскольку при этом часто наблюдают метастазы в лимфатические узлы и внутренние органы.

14. В чем заключаются классификации инвазии меланомы по Breslow и Clark?

Clark выделяет пять уровней проникновения меланомы в кожу:

– I уровень: интрадермальная меланома, не метастазируег; пожалуй, ее лучше называть атипичной меланиновой гиперплазией, доброкачественным очагом.

– II уровень: меланома, проникающая сквозь базальную мембрану в папиллярный слой кожи.

– III уровень: меланома, проходящая папиллярный и отодвигающая ретикулярный слой кожи.

– IV уровень: инвазия меланомой ретикулярного слоя кожи.

– V уровень: проникновение меланомы в подкожную жировую клетчатку.

Классификация инвазии меланомы по Clark и Breslow

Для метода Breslow требуется специальная насадка па окуляр стандартного микроскопа — оптический микрометр. Этот метод позволяет более точно определить степень инвазии опухоли. Новообразования делятся на следующие группы: 0,75 мм; 0,76-1,5 мм; 1,51-3,99 мм и 4 мм. Новообразования менее 1 мм представлены меланомой in situ и топкими инвазивными опухолями.

Удаление последних приводит к излечению более чем в 95%. Опухоли от 1,0 до 4,0 мм считаются промежуточными; они могут метастазировать. Новообразования более 4,0 мм представлены опухолями высокого риска, прогноз плохой.

Все меланомы необходимо исследовать обоими методами, поскольку при некоторых опухолях может быть низкая степень инвазии по Breslow в сочетании с более глубокой инвазией но Clark, что говорит о большем риске рецидива и метастазирования. Измерение толщины очень важно; опухоль следует измерять в месте наибольшей толщины. Кроме того, если есть изъязвление, то измерение производят от основания кратера язвы вниз до самой глубокой границы очага.

15. Как часто наблюдают метастазы в лимфатические узлы и отдаленные органы при различных степенях инвазии меланомы?

При меланоме с глубиной инвазии менее 0,76 мм метастазы в регионарные лимфатические узлы наблюдают в 2% случаев, а отдаленные метастазы практически не встречаются. При опухолях толщиной 0,76-1,5 мм метастазы в лимфатические узлы развиваются в 25% случаев, а отдаленные метастазы — в 8% случаев.

При опухолях толщиной 1,5-4,0 мм метастазы в лимфатические узлы наблюдают в 57% случаев; отдаленные метастазы — в 15%. При опухолях более 4 мм частота выявления метастазов в лимфатических узлах составляет 62%, а отдаленных метастазов — около 72%.

16. Каковы особенности подногтевой меланомы?

Подногтевую меланому зачастую принимают за хронический воспалительный процесс, поэтому диагноз обычно устанавливают достаточно поздно. Для нее характерен более старший возраст больных, чем для других форм кожной меланомы. Наиболее часто поражается большой палец ноги. Большинство авторов рекомендуют выполнять ампутацию по плюсно-фаланговому сочленению или проксимальнее и биопсию регионарного сторожевого лимфоузла.

Первичный очаг обычно характеризуется глубокой инвазией, и в подавляющем большинстве случаев при постановке диагноза или при последующем наблюдении выявляют метастазы в лимфатические узлы.

17. Какие заболевания кожи часто имитируют первичную меланому?

• Шпиц-невус (эпителиоидный невус из веретенообразных клеток)

• Атипичный доброкачественный невус

• Галоневус

• Рецидив доброкачественного невуса после неадекватного удаления

• Метастазы меланомы в кожу

• Грибовидный микоз

• Болезнь Педжета (Paget) с локализацией вне молочной железы

• Болезнь Боуэна (Bowen)

• Темный жировой кератоз

• Саркома Капоши (Kaposi)

• Пигментированный базальноклеточный рак

18. Увеличивает ли элективная лимфодиссекция при меланоме вероятность излечения?

Выполнив обзор американских и австралийских исследований, Balch пришел к выводу, что выборочное удаление лимфатических узлов значительно увеличивает актуариальную выживаемость больных с первичной меланомой глубиной от 1,5 до 3,99 мм (промежуточные опухоли III уровня). Однако, согласно отчету Sydney Australia Unit, увеличения выживаемости вследствие выборочного удаления лимфатических узлов при меланомах туловища и конечностей глубиной более 1,5 мм отмечено не было.

Биопсия сторожевого лимфоузла (СЛУ) стала авангардом элективного оперативного лечения после работы Morton, использовавшего лимфосцинтиграфию для выявления путей лимфооттока и СЛУ. Если в СЛУ нет опухолевых клеток, то другие лимфатические узлы не удаляют (если в СЛУ обнаруживают метастаз, то производят полную лимфодиссекцию).

19. Как биопсия СЛУ влияет на лечение меланомы?

Биопсия СЛУ точнее, чем выборочная лимфодиссекция, позволяет хирургу обнаружить поражение лимфатических узлов и проводить соответствующую терапию.

20. Опишите технику биопсии СЛУ.

Исследование СЛУ требует совместных усилий хирурга, рентгенолога и патологоанатома. Лимфосцинтиграфию начинают с инъекции коллоидной серы, меченной радиоактивным технецием (99mTeSC), рядом с очагом первичной меланомы. Примерно через 15 минут выполняют сцинтиграфию, обнаруживают СЛУ и выполняют интрадермальную татуировку кожи над ним. Приблизительно через 4 часа в операционной больному рядом с первичной опухолью вводят синий краситель (1% лимфазурин).

Еще через 10 минут с помощью ручного гамма-счетчика обнаруживают радиоактивное пятно, над этим местом делают небольшой разрез и удаляют СЛУ для дальнейшего гистологического исследования.

21. Можно ли при обычном гистологическом исследовании пропустить микрометастазы? Какие новейшие методы помогают их обнаружить?

Подсчитано, что при обычном гистологическом исследовании срезов лимфатического узла оценивают только 1% от общего объема его ткани. Для выявления микрометастазов вначале использовали клеточные культуры. Сейчас для этих целей проводят анализ обратной транскриптазы (ОТ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Согласно одному из исследований, рецидив среди больных с положительными гистологическим исследованием и ОТ-ПЦР наблюдали в 60% случаев.

Если результаты обоих исследований были отрицательными, то частота рецидива составляла 2%; у 47% больных результат гистологического исследования был отрицательным, а ОТ/ПЦР — положительным. Частота рецидива составила 10%.

22. Каковы результаты исследований лимфатических узлов, полученных при биопсии СЛУ и лимфодиссекции?

В СЛУ в 13,9% случаев Brobeil с соавт. обнаружили микрометастазы. При очагах более 4,0 мм метастазы поражали 30% лимфатических узлов. При очагах размером 1,5-4 мм метастазы обнаружены в 18% лимфатических узлов, а при очагах размером 1,0-1,5 мм — 7% лимфатических узлов содержали клетки меланомы. При очагах менее 0,76 мм метастазов в лимфатических узлах не выявлено.

Среди больных, которым в связи с положительным результатом биопсии СЛУ выполнена лимфодиссекция, у 8% обнаружены метастазы и в других лимфатических узлах. Во всех случаях, когда при лимфодиссекции обнаружены метастазы в лимфатических узлах, размер опухоли был более 3,0 мм.

23. Влияет ли локализация меланомы на прогноз?

Прогноз при меланоме туловища хуже, чем при меланоме конечностей.

24. Лучше ли прогноз при меланоме у женщин?

По неустановленным причинам у женщин выживаемость определенно выше, что подтверждено в исследованиях больных с одинаковыми возрастом, локализацией, уровнем инвазии по Clark, данными гистологического исследования и толщиной по Breslow.

25. Влияет ли изъязвление меланомы на течение болезни?

Согласно исследованиям, выполненным в Алабаме и Сиднее, 10-летняя выживаемость больных с изъязвленной меланомой I и II стадий составила 50%, а больных с неизъязвленными очагами тех же стадий — 75%. Толщина опухоли и ее изъязвление — два ведущих признака агрессивности первичной меланомы.

26. Если показана лимфодиссекция, то какой ее тип следует выполнить?

Если нет макроскопических признаков поражения лимфатических узлов, за исключением СЛУ, то большинство авторов предпочитают функциональную лимфодиссекцию, поскольку при ней сохраняются важные нервы и сосуды.

27. Показано ли в каких-либо случаях удаление первичного очага и лимфатических узлов единым блоком?

Единое удаление первичного очага и лимфатических узлов выполняют, если первичные опухоли находятся рядом с регионарными лимфатическими узлами, а в СЛУ обнаружены метастазы.

28. Сколько нормальной кожи следует удалить вместе с меланомой?

Меланому in situ удаляют, отступя от ее края на 0,5 мм, тогда как топкую меланому (менее 0,75 мм) удаляют вместе с полоской нормальных тканей (кожи и подкожной клетчатки — до фасции) толщиной 1,0 см. При удалении более толстых опухолей сейчас рекомендуют отступать от их края па 2 см.

29. Ухудшает ли беременность прогноз при меланоме?

Ранее считалось, что беременность уменьшает продолжительность жизни больных меланомой, однако последние исследования не показали достоверных отличий в выживаемости.

30. Отвечает ли меланома на химиотерапию или иммунотерапию?

Применяются различные режимы химиотерапии, иногда в комбинацию включают цитокины, такие как интерферон и интерлейкин. В данной области продолжаются успешные исследования. Интервал стойкой ремиссии достоверно увеличивается при адъювантном назначении интерферона альфа 2В больным с риском рецидива. Такое лечение особенно показано при обнаружении микроскопических метастазов в лимфатических узлах (включая СЛУ).

31. Может ли лучевая терапия помочь в лечении меланомы?

Лучевая терапия ранее считалась неэффективной при меланоме, однако в последнее время показано, что ее можно достаточно успешно применять для паллиативного лечения метастазов.

32. Выполняют ли ампутацию при местнораспространенной меланоме?

В некоторых случаях с паллиативной целью можно выполнить ампутацию. Ее применяют при больших опухолях с грибовидными разрастаниями или при наличии крупных кожных метастазов.

33. Что такое изолированная перфузия? Как ее используют при меланоме?

Эту методику часто применяют для лечения меланомы конечности с местным распространением (транзитное распространение). С помощью насосного оксигенатора обеспечивают циркуляцию в сосудах изолированной конечности химиотерапевтических или биологически активные препаратов (например, интерферона или фактора некроза опухоли). В некоторых случаях этот метод высокоэффективен, хотя возможен и рецидив болезни.

34. Как лечить больного при наличии метастатических узлов, ограниченных одной зоной, если первичный очаг не обнаружен?

Если при тщательном обследовании не обнаружено других очагов меланомы, то следует выполнить радикальную лимфодиссекцию. Есть сообщения, что в подобных клинических случаях излечение наступает у 15% больных.

35. Как лечить отек конечности (особенно на ноге), развившийся после лимфаденэктомии?

Отек нижней конечности можно свести к минимуму, одев сразу после операции специально сшитые компрессионные чулки.

36. Какие исследования используют для дальнейшего наблюдения за больными, перенесшими радикальную операцию?

Помимо объективных осмотров, важно выполнять рентгенологические исследования грудной клетки и функциональные исследования печени.

37. Может ли быть излечен больной с одиночным изолированным отдаленным м?