Процесс проникновения токсикантов из внешней среды в кровь или лимфу это

Токсины, которые присутствуют в нашем организме, имеют различное происхождение. Одни поступают извне, другие образуются в ходе нормального метаболизма в организме. Основными экзогенными источниками являются воздух, которым дышит человек, потребляемая пища и вода, лекарственные препараты. По статистике более 75 000 синтетических химических веществ, среди которых — лекарственные препараты, канцерогенные вещества химической природы, пестициды и гербициды, выхлопные газы и прочее, воздействуют на организм современного человека, и все они проходят через систему детоксикации. 

Продукты, которые образуются в результате пищеварения, энергетического обмена, регенерации тканей и превращений гормонов, побочные продукты жизнедеятельности микроорганизмов — составляют эндогенный пул токсинов. До 90 % веществ, образующихся внутри организма, требуют детоксикации. Это нейромедиаторы и гормоны, эйкозаноиды, жирные кислоты и ретиноиды. 

В процессе филогенеза сформировалась система, которая отвечает за процесс преобразования и удаления потенциально вредных продуктов, тем самым, обеспечивая химическую резистентность и постоянство внутренней среды организма.  

Система детоксикации — это слаженная работа нескольких систем сразу: 

• иммунная система крови: белки и форменные элементы; 
• очищающая система печени; 
• система экскреторных органов: желудочно-кишечный тракт, почки, легкие, кожа. 

В процессе работы происходит обезвреживание токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения (ксенобиотиков). На процесс преобразования или биотрансформации веществ влияет не только тип токсикантов, но и индивидуальные особенности человека. Они включают возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний и дефицитных состояний, генетическую предрасположенность, диетические предпочтения, факторы окружающей среды (домашняя среда и профессиональные факторы), принимаемые лекарства. 

Ферменты реакций биотрансформации встречаются во многих тканях тела, но сосредоточены в печени, являющейся основным детоксицирующим органом. Другие ткани включают почки, легкие, кишечник и кожа.  

Обезвреживание и выведение ксенобиотиков в организме проходит в несколько стадий: 

1 стадия — обезвреживание ксенобиотика и перевод его в форму, удобную для выведения из организма. 

Для этого печень переводит ксенобиотики в водорастворимые соединения, обладающие меньшей молекулярной массой. Эти вещества легче, чем исходное вещество, выводятся из организма экскреторными органами. 

Метаболизм в печени протекает в две фазы с участием ферментов: 

• 1 фаза. Гидроксилирование 

Ферменты фазы I нейтрализуют химические вещества, преобразовывают в промежуточные соединения, которые затем обрабатываются ферментами Фазы II. 

Ферментная система фазы I в основном состоит из супергенного семейства цитохрома P450 (CYP или CYP450). «P» обозначает пигмент и «450» — длина волны поглощения света. Фаза I представлена группой ферментов, представленной 50–100 ферментами цитохрома. Столь большое разнообразие обусловлено тем, что организм сталкивается с большим количеством токсинов. В дополнение к детоксикации, цитохромы принимают участие в процессах синтеза стероидов, холестерина и витамина D. 

Фаза I добавляет или раскрывает реакционноспособную группу токсина, делая его более полярным, однако не полностью растворимым в воде. Образующиеся промежуточные токсины, могут быть химически активными (реактивные промежуточные метаболиты и/или активные формы кислорода) и, следовательно, более токсичными. Фаза I реакции состоит из окисления, восстановления, дегалогенирования и гидролиза. Во всех реакциях участвует кислород. 
 
Активность цитохромных ферментов может отличаться из-за генетических полиморфизмов. С клинической точки зрения, различия могут иметь серьезные последствия при назначении фармацевтических препаратов, биологических и пищевых добавок. 

Большинство токсинов должны пройти вторую фазу, чтобы их структура стала доступной для выведения вместе с мочой или желчью. 

• 2 фаза. Реакция конъюгации и синтеза

Фаза детоксикации II включает 6 видов реакций: 

1. конъюгация с участием глютатиона; 
2. конъюгация с участием аминокислот;  
3. метилирование;
4. сульфатирование;
5. ацетилирование;
6. глюкуронизация.

Все эти реакции требуют энергии АТФ и кофакторов для нормального протекания. 

2 стадия — выведение токсина из организма через почки, печень, желудок, кишечник, легкие, потовые железы, сальные железы. 

Регулирование детоксикации 

Активность ферментов, участвующих в детоксикации, либо индуцируется, либо ингибируется рядом факторов, которые включают генетику, диету, токсины окружающей среды, лекарства и состояние питания. 

Индукторы детоксикации 

Некоторые вещества могут вызывать повышенную регуляцию ферментов фазы I без соответствующей повышенной активации ферментов фазы II. Если ферменты фазы I активируются или индуцируются без увеличения активности фазы II, результатом будет увеличение окислительного стресса из-за того, что промежуточные метаболиты могут быть более токсичными, чем исходное соединение, которое активировало ферменты фазы I. Примером этого являются полициклические углеводороды из сигаретного дыма, которые индуцируют CYP1A2. Другим примером является препарат фенобарбитал, который индуцирует CYP2B6. 

Вещества, которые индуцируют фазу I: 

• лекарственные препараты: фенобарбитал, стероиды, сульфаниламиды; никотин, алкоголь;
• продукты питания: капуста брокколи, высокобелковая диета, 
• экологические токсины: выхлопные газы, пары краски, диоксиды, пестициды; мясо, приготовленное на углях; 
• питательные вещества: см. список ниже. 

Вещества, которые индуцируют фазу II (специфические питательные вещества для фазы II (индукторы и ингибиторы)): 

• Конъюгация глутатиона — глутатион, витамин B6, ацетилцистеин. Семейство индукторов — брассика, укроп, тмин; 
• Аминокислотная конъюгация — глицин. Индукторы — глицин;  
• Метилирование — S-аденозил-метионин. Индукторы — липотропные питательные вещества — холин, метионин, бетаин, фолиевая кислота, витамин В12;  
• Сульфатирование — цистеин, метионин, молибден. Индукторы — цистеин, метионин, таурин; 
• Ацетилирование — ацетил-КоА, витамин В5;
• Глюкуронидация — глюкуроновая кислота (индукторы — рыбий жир).  

Семейство Брассика (брокколи, обычная и брюссельская капуста) стимулируют фазу I и фазу II одновременно. 

Ингибиторы детоксикации 

Ферментные системы Фазы I и Фазы II могут быть ингибированы несколькими механизмами, которые включают лекарства, продукты питания, дефицит питательных веществ и растительные препараты. Примером пищи, вызывающей угнетение детоксикации, является грейпфрут, который подавляет CYP3A4. 

Вещества, которые ингибируют Фазу I: 

• лекарственные препараты: бензодиазепины левомицетин, тетурам, силибор, антигистаминные препараты, блокаторы секреции желудочного сока; 
• продукты питания: грейпфрут (нарингенин), куркумин (также стимулирует фазу II); 
• дисбиоз кишечника. 

Вещества, которые ингибируют Фазу II: 

• Конъюгация глутатиона. Ингибиторы — дефицит селена, витамина B12, цинка и глутатиона; 
• Аминокислотная конъюгация. Ингибиторы — низкобелковая диета; 
• Метилирование — S-аденозил-метионин. Ингибиторы — дефицит витамина B12 или фолиевой кислоты; 
• Сульфатирование. Ингибиторы — НПВП, дефицит молибдена, тартразин (желтый пищевой краситель); 
• Ацетилирование. Ингибиторы — дефицит витаминов В2, В5 или С; 
• Глюкуронидация. Ингибиторы — пробеницид, аспирин. 

Процесс детоксикации чрезвычайно сложен. Взаимодействие между Фазой I и Фазой II, а также биохимическая уникальность человека является наиболее значимыми факторами при оценке способности к детоксикации. Оптимальное здоровье требует баланса между всеми фазами процесса, а также должной работы желудочно-кишечного тракта. 

Токсикокинетика.

Токсикокинетика – раздел токсикологии, в рамках которого изучаются качественные и количественные закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и выделения продуктов их катаболизма.

Токсикокинетика формулирует ответ на вопрос: каким образом доза и способ воздействия вещества на организм влияют на развитие токсического процесса?

Кинетика веществ в организме – это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между компартментами. В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его перемешивания (конвекция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

Конкретные характеристики токсикокинетики определяются как свойствами самого вещества, так и структурно-функциональными особенностями организма.

Растворение — накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т. д.) вещества.

Конвекция — механическое «перемешивание» среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах — 0,03-0,05 см/с; в аорте — 20 см/с), перемешивание токсиканта в крови в основном осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

Диффузия — перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движения молекул. Физиологически значимые диффузионные процессы осуществляются на небольшие расстояния — от нескольких микрон до миллиметра. За счет диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.

Фильтрация — движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического давления.

Осмос — процесс перемещения растворителя через мембрану, не про-“Иаемуюдля растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего под влиянием силы осмотического давления. Осмотическое давление раствора пропорционально количеству частиц растворенного вешества.

Токсикокинетика вещества обусловлены его свойствами и особенностями структурно-функциональной организации клеток, органов, тканей и организма в целом.

Резорбция – это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.

Структуры, участвующие в резорбции токсикантов:

• легкие (ингаляционное воздействие)
• кожа (трансдермальное воздействие)
• желудочно-кишечный тракт (энтеральное воздействие, пероральная интоксикация).

Токсикокинетика. Ингаляционное поступление
Легкие являются основным путем поступления в организм газов (паров и аэрозолей).

Благодаря большой площади поверхности и тесному контакту воздуха с капиллярным руслом, процесс резорбции здесь проходит с высокой эффективностью.

Скорость перехода газа (пара) из вдыхаемого воздуха в кровь тем выше, чем больше градиент концентрации в системе воздух — кровь. Содержание газа в оттекающей от легких крови пропорционально его парциальному давлению во вдыхаемом воздухе.

Усиление легочной вентиляции увеличивает диффузию газа (пара) в направлении концентрационного градиента или градиента парциального давления (из организма — в организм, в зависимости от указанных выше условий). Скорость резорбции газообразного (парообразного) токсиканта увеличивается с увеличением скорости кровотока в легочной ткани.

Захват газов кровью зависит от их растворимости в крови. При прочих равных условиях состояние равновесия в системе альвеолярный воздух — кровь устанавливается тем быстрее, чем менее растворим токсикант в крови.

Легочная резорбция аэрозолей.
Аэрозоли представляют собой фазовые смеси, состоящие из воздуха и мелких частиц жидкости (туман) или твердого вещества (дымы). Закономерности резорбции аэрозолей в дыхательных путях отличаются от закономерностей резорбции газов (паров).

Резорбция в дыхательной системе аэрозоля является функцией количества вещества, адсорбировавшегося на поверхности легких и дыхательных путей, и зависит от концентрации аэрозоля, размера его частиц, частоты и глубины дыхания.

Адсорбция крупных частиц (около 5 мкм) происходит преимущественно в верхних дыхательных путях, мелких частиц (около 1 мкм) — в глубоких отделах дыхательных путей и альвеолах.

В силу тесного контакта между альвеолярным воздухом и капиллярным руслом, порозности альвеолярно-капиллярного барьера в дыхательных путях могут всасываться даже макромолекулы (ботулотоксин и др.). Частицы аэрозоля, адсорбировавшиеся на поверхности дыхательных путей, могут захватываться макрофагами и с ними поступать в кровоток.

Некоторые вещества, действуя в форме газов и аэрозолей, обладая высокой реакционной способностью, взаимодействуют непосредственно с легочной тканью, вызывая местное действие (хлор, фосген и т. д.). Такие вещества резорбции практически не подвергаются; закономерности, характеризующие процесс, на них не распространяются.

Токсикокинетика. Трансдермальное поступление
Морфология, биохимия кожи препятствуют резорбции большинства токсикантов. Для водорастворимых веществ кожа представляет непреодолимый барьер. Некоторой проницаемостью кожные покровы обладают для веществ, хорошо растворимых в липидах (например, для зомана, фосфорилтиохолинов, иприта, люизита, тетраэтилсвинца и т. д.).

Способы прохождения токсиканта через кожу:

• трансэпидермальный (через клетки эпидермиса)
• трансфолликулярный (через волосяные фолликулы).

Факторы, влияющие на скорость резорбции веществ через кожу:

• способность растворяться в липидах
• агрегатное состояние
• дисперсность (размер частиц аэрозолей)
• площадь и область кожных покровов, на которую нанесен токсикант
• интенсивность кровотока в кожных покровах.

Механические повреждения, мацерация кожи, раздражение, сопровождающиеся усилением кровотока, усиливают процесс резорбции токсикантов. Некоторые органические растворители, разрушающие липидный слой кожи, могут усиливать кожную резорбцию.

Токсикокинетика. Поступление через желудочно-кишечный тракт
Энтеральная резорбция предполагает хотя бы минимальную растворимость токсиканта в содержимом ЖКТ. Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта в силу особенностей строения приспособлена для быстрой резорбции веществ.

Поскольку сосудистая сеть желудочноки-шечного тракта развита хорошо, резорбция здесь не лимитирована фактором кровоснабжения. Закономерности резорбции аналогичны во всех отделах желудочно-кишечного тракта.

Токсикокинетика. Особенности всасывания в различных отделах ЖКТ:

1. Различный рН содержимого отделов желудка.

Содержимое желудка имеет кислую реакцию. Слабые кислоты (например, производные барбитуратов и кислоты и др.), в основном, здесь находятся в недиссоциированном состоянии и потому относительно легко всасываются. Слабые основания

(алкалоиды), напротив, в желудочном соке находятся в форме ионов и поэтому не всасываются. В кишечнике рН — щелочная, и поэтому здесь преобладают ионизированная форма кислот и неионизированная форма слабых оснований.

2. Различная площадью всасывающей поверхности.

Количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токсином, могут существенно повлиять на скорость его резорбции. Всосавшееся вещество попадает в кровь и с током крови разносится по организму. Кровь может осуществлять транспорт веществ в свободной и связанной форме.

Способностью связывать ксенобиотики обладают альбумины, гликопротеиды и липопротеиды плазмы крови. В основе связывания ксенобиотиков белками лежит образование между ними слабых гидрофобных, водородных и ионных связей. Связанные соединения приобретают характеристики распределения, свойственные белкам. Сильные связи белок — ксенобиотик затрудняют отток вещества в ткани.

Положительно заряженные ксенобиотики могут адсорбироваться на отрицательно заряженной мембране эритроцитов. Липофильные вещества проникают через эритроцитарную мембрану и взаимодействуют с гемоглобином. Связавшаяся с гемоглобином фракция ксенобиотика порой не в состоянии диффундировать из клетки и длительно циркулирует в током состоянии в крови.

Токсикокинетика. Поступление в ткани
Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями. Дополнительными факторами, влияющими на процесс, являются интенсивность кровоснабжения органов, а также суммарная площадь их капиллярного русла.

Так, например, захвату ксенобиотиков печенью способствуют хорошее кровоснабжение органа, высокая степень порозности эндотелия капиллярного русла. Клеточные мембраны гепатоцитов также содержат большое количество пор, что облегчает поступление веществ в клетки.

Помимо указанного, накоплению ксенобиотиков в органе способствуют механизмы их активного захвата из плазмы крови (активный транспорт кислот, щелочей, пиноцитоз макромолекул).

Напротив, проникновение из крови в ЦНС многих (прежде всего водорастворимых) ксенобиотиков существенно затруднено наличием так называемого гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему, состоящую из большого числа компартментов:

• кровь
• ткани
• внеклеточная жидкость
• внутриклеточное содержимое

Они обладают отличными друг от друга свойствами и разделены биологическими барьерами.

К числу барьеров относятся клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).

Гематоэнцефалический барьер формируется при участии ряда анатомических структур головного мозга.

1. Эндотелий капиллярного русла головного мозга отличается от эндотелия других органов чрезвычайно тесным контактом клеток друг с другом. Эффективный радиус пор капилляров мозга значительно меньше, чем в других тканях, и составляет, например, у кролика 0,7—0,9 нм.

Крупные молекулы не в состоянии проникать через эндотелиальный барьер. Водорастворимые и заряженные молекулы могут проходить непосредственно через биомембраны и цитоплазму эндотелиальных клеток только в том случае, если имеют малые размеры. В норме эндотелиальные клетки мозга лишены способности к пиноцитозу.

Лишь при некоторых патологических состояниях (гипоксия мозга) в эндотелии сосудов образуются пиноцитарные вакуоли, при этом возрастает проницаемость гематоэнцефалического барьера, увеличивается уязвимость мозга для действия токсикантов.

2. Капилляры мозга плотно окутаны отростками астроцитарной глии. Астроцитарная оболочка препятствует проникновению гидрофильных ксенобиотиков из крови в ткань мозга и их взаимодействию с другими клеточными элементами.

В некоторых областях мозга, таких как срединное возвышение гипоталамуса, медиальная преоптическая область, область IV желудочка, астроцитарная оболочка капилляров развита сравнительно слабо. В этих регионах возможно проникновение водорастворимых и даже заряженных молекул токсикантов в ЦНС.

3. Последней структурой, вносящей вклад в формирование является базальная мембрана, залегающая между эндотелиальными тканями капилляров и отростками астроцитов.

Эта мембрана имеет упорядоченную фибриллярную макропротеидную структуру, обеспечивающие избирательное проникновение в мозг ряда важных для обеспечения жизнедеятельности молекул (кислорода, глюкозы и др.).

Аналогичный ГЭБ барьер окружает периферический отдел нервной системы (гематоневральный барьер). Однако, так же как и в ЦНС, здесь имеются анатомические образования с повышенной проницаемостью для токсикантов. К числу таких относятся спинальные корешки дорсальных (чувствительных) ганглиев и вегетативные (автономные) ганглии.

Плацентарный барьер проницаем для многих веществ, в том числе высокомолекулярных соединений. Это обстоятельство может иметь неблагоприятные последствия для плода, особенно при попадании токсикантов в организм матери в первые 12 нед беременности (период органогенеза).

Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков в организме является их депонирование.

Депонирование — это накопление и длительное сохранение химического вещества в относительно высокой концентрации в одном или нескольких органах (или тканях). Порой депонирование не сопровождается повреждением биологически значимых молекул-мишеней (токсический процесс не формируется).

В основе депонирования лежат явления:

• высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к неким компонентам биосистемы (химическое взаимодействие с элементами биосистемы или избирательное накопление липофильных веществ в жировой ткани);
• кумуляция благодаря избирательному, активному захвату токсиканта клетками органа (ткани).

Ряд токсикантов депонируются в тканях настолько прочно, что выведение их из организма практически невозможно. Например, период полуэлиминации кадмия из организма человека составляет более 20 лет.

Явление депонирования веществ связано с явлением кумуляции, но не тождественно ему. Под материальной кумуляцией понимают процесс постепенного накопления токсиканта при длительном поступлении в организм преимущественно в области функционально-значимых структур-мишеней, действие на которые приводит к развитию токсического процесса.

Явление кумуляции лежит в основе хронических интоксикаций. В ряде случаев выявляют так называемую функциональную кумуляцию — накопление неблагоприятных эффектов токсиканта при его продолжительном введении.

Элиминация – совокупность процессов, приводящих снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процесс экскреции (выведения) ксенобиотика из организма и его биотрансформацию.

Токсикокинетика. Количественные характеристики
Количественная токсикокинетика — раздел токсикологии, разрабатывающий математические модели, описывающие поступление, распределение) элиминацию ксенобиотиков.

Исходными данными для анализа являются:

• введенное количество вещества (В — мг);
• концентрация в крови (С — мг/мл), определенная в различное время после введения О;
• время от начала введения (I — мин).

Характеристики токсикокинетики:

1. Квота резорбции (биодоступностъ). Количественной характеристикой способности вещества проникать в организм различными путями может служить величина квоты резорбции вещества (КРВ). КРВ представляет собой отношение всосавшегося вещества к общему количеству аплицированного тем или иным способом.

2. Объем распределения. Абсолютным объемом распределения вещества (Vd) называется сумма мнимых объемов внутренней среды организма, в которых вещество распределилось таким образом, что его концентрация в них равна концентрации в плазме крови (С). Рассчитывается как отношение введенного количества токсиканта d к величине его концентрации в плазме крови:

Vd=D/C

3. Периодом полуэлиминации называется время, в течение которого элиминирует половина введенного количества токсиканта. Период полуэлиминации зависит от строения вещества и функционального состояния органов, метаболизирующих и экскретирующих ксенобиотики.

4. Клиренс (С1 — мл/мин) — часть абсолютного объема распределения (условно: плазмы крови), полностью освобождающегося от ксенобиотика в единицу времени. Величина клиренса может быть рассчитана по формуле:

СI = D/ППК, D- доза введеннго вещества, ППК- площадь под кривой.