Положительная селекция лимфоцитов в тимусе

Положительная селекция лимфоцитов в тимусе thumbnail

В КМ формир-ся ранние предшественники Т-лимфоцитов. Раньше других Т-клеточных маркеров на поверхности развивающих­ся клеток Т-ряда человека экспрессируется (уже на стадии проТ) CD7. Эти клетки несут также мембранный маркер CD38, свойственный многим кроветворным клеткам на промежуточных этапах развития. Их размножение поддерж-ют фактор стволовых клеток и ИЛ-7, рецепторы которых присутствуют поверхности этих клеток. Пролиферация клеток может быть вызвана ИЛ-3, 2, 9, 1 и 6. На ранних этапах незрелые бластные предшеств попадают в тимус. Все этапы диф-ки будут связаны с изменением поверхностных маркеров для т-лимфоцитов.

Т-лимфоциты – CD2+ CD3- CD4- CD8-

С начала синтезир-ся β-цепь, затем α-цепь. Происходит сборка цепей и на пов-ть выходит αβTCR CD3+ CD4+ CD8+ – кортикальные тимоциты. Чувствит. К апоптозу, кот. индуцир. кортикостероиды и и.и.

С этого мом-та начин-ся этапы положит. и отрицат. селекции Т-лимфоцитов в тимусе. Положит селекция – процесс избирательного поддержания клонов лимфоцитов, отрицат селекция – процесс устранения клонов лимфоцитов. Эти процессы приводят к коррекции первичного антигенраспознающего комплекса (поддержание клонов, кот распознают пептиды в составе «своих» мол-л МНС, и устранение полностью аутореактивных клонов).

Более ранняя по времени положи­т. селекция осущ-тся в глубоких слоях коры тимуса. Ее осно­вой служит взаимодействие тимоцитов с эпителиальными клетками, несу­щими на поверхности молекулы МНС II класса. На этом этапе поддерживаются клоны, способные распознать как полностью аутологичные комбинации молекул МНС и пептидов, так и аутологичные молекулы МНС, модифи­цированные чужеродными пептидами. Основой положительной селекции является контактное взаимодей­ствие клеток вследствие комплементарности рецептора тимоцита и моле­кулы МНС эпителиальной клетки. В этом взаимодействии участвуют уже упоминавшиеся пары адгезивных молекул, стабилизирую­щие взаимодействие.

После осущ-ия фазы положит. отбора на пов-ти кл-к выживших клонов усилив-ся экспрессия CD3—TCR и вспомо­гат-ых мол-л CD4 и 8. Кл-ки, претерпевшие такие измен-ия, ста­новятся субстратом для отрицат. селекции. Она осущ-ся в мозговом слое и кортико-медуллярной зоне тимуса в процессе взаимод-ия с дендритными кл-ами, богатыми продуктами МНС I и I классов. Если распознают высокоафинно собств. пептиды – ауто АГ – то уничтожаются путем апоптоза.

В рез-те 2 фаз отбора элиминируются те клоны тимоцитов, которые несут рецепторы, специфичные к АГ, не имеющим никакого отношения к аутологичным МНС, а также к комплексам аутологичных АГ-ых пептидов с аутологичными МНС.

Субпопуляции Т-лимфоцитов, основные функции. Т-хелперы, классификация, механизмы дифференцировки. Роль в развитии иммунного ответа Тх1, Тх2, Тх17 и регуляторных Т-лимфоцитов.

Лимфоциты, попадая из КМ в тимус, дифференцируются под влиянием тимических гормонов в зрелые лимфоциты. При этом они проходят разные стадии развития. Существуют 2 основные субпопуляции Т-лимфоцитов:

Т-хелперы αβТСRCD4+ – субпопуляция =60%. В зав-ти от того, какие цитокины продуцир-ся этими лимфоцитами в ходе развития имм. ответа выделяют: Т-хелперы 1-го типа – продуцируют γ-интерферон, интерлейкин-2, ростовой фактор β. Они активируют макрофаги, участвуют в клеточном имм. ответе, принимают участие в воспалении, в реакциях ГЗТ; Т-хелперы 2-го типа –продуцируют интерлейкин-4,5,10,21,23. способны активировать В-лимфоциты, т.о. отвечают за развитие спец. гуморальных имм. реакций, осущ-ют защиту против гельминтов, парзитов, способств. реализации всех аллергич р-ций в орг-ме; Т-хелперы 17 – продуцир-ют интерлейкин-17,36, интерлейкин-17A, F – вовл. в развитие аутоимм. заболеваний, обеспечив. защиту против бактерий, кот имеют внеклеточный цикл размножения.

Все лимфоциты формируются из наивных Т-лимфоцитов. Дифференцировку обуславливает локальное микроокружение и цитокины, кот. влияют на дифф-ку.

Для Тх1 – Интерлейкин-12, Тх2 – интерлейкин-4, Тх-17 – интерлейкин-6,23. Трегулят – трансформир. ростовой фактор β.

Цитотоксические лимфоциты – киллерные кл-ки αβТСRCD8+ =30%.

Осуществляют распознавание и уничтожение чужеродных или собственных измененных клеток. Кл-ки-предшественники Т-киллеров распознают АГ на пов-ти кл-ок в ассоциации с мол-ами МНС I-го класса. Секретируют перфорины, гранзимы, ФНО, кот вызывают повреждение мембраны и гибель кл-ки. Тк способны синтезировать интерферон альфа, обладающий противовирусной активностью.



Источник

В
процессе развития тимоцитов происходит
увеличение популяции клеток, экспрессирующих
Т-клеточные рецепторы, распознающие
чужеродные антигены (положительная
селекция), а также удаление популяций
тимоцитов, реагирующих с аутодетерминантами
(отрицательная селекция). В результате
только 5% клеток в тимусе созревают и
покидают этот орган (табл. 4.2.3).

Ключевым
моментом для понимания позитивной
селекции является то, что T-клетки CD4+
распознают антиген в комплексе с
молекулой ГКГ II класса, а T-клетки CD8+
распознают антиген в ассоциации с
молекулами ГКГ I
класса. Тимоциты, которые распознают
аутологичные детерминанты ГКГ классов
I
и II, представленные на эпителиальных
клетках тимуса, ускользают от апоптоза.
Стромальные клетки обеспечивают
тимическое “обучение” Т-лимфоцитов
посредством селекции.

Читайте также:  Высокие лимфоциты и низкие нейтрофилы лечение

При
негативной селекции T-клетки, которые
экспрессируют T-клеточные рецепторы,
связывающиеся с аутологичными протеинами,
удаляются. Негативная селекция,
по-видимому, осуществляется в медуллярном
веществе тимуса стромальными элементами,
происходящими из костного мозга.
Дендритные клетки и макрофаги представляют
аутоантигены тимоцитам в мозговом
веществе, и тимоциты, которые распознают
аутоантигены, подвергаются клональной
делеции. Остается невыясненным,
сталкиваются ли тимоциты со всеми
возможными аутоантигенами в течение
интратимического развития, или контакты
с аутоантигенами на периферии также
играют роль в запуске клональной делеции.

Клетки и цитокины, регулирующие развитие t-клеток.

Тимус
состоит из корковой и медуллярной
областей, различающихся по количеству
тимоцитов и составу стромальных клеток.
Стромальные клетки формируют трехмерную
сеть, которая обеспечивает структуру
для развития тимоцитов. Эпителиальные
клетки корковой области являются
дериватами эпителия третьего глоточного
кармана, а дендритные клетки и макрофаги,
являющиеся основными стромальными
элементами в медуллярной области, имеют
костномозговое происхождение. Стромальные
клетки тимуса влияют на развитие
тимоцитов как посредством прямых
межклеточных взаимодействий, так и
секрецией растворимых медиаторов.

Тимоциты
и клетки тимического эпителия экспрессируют
ряд поверхностных клеточных детерминант,
некоторые из них вовлечены в клеточную
адгезию. Рецептор CD2 на тимоцитах
определяет связывание с детерминантой
CD58 (LFA-3)
и молекулой межклеточной адгезии ICAM-1
(intercellular
adhesion molecule 1),
представленных на клетках тимического
эпителия. Взаимодействие
между развивающимися лимфоцитами и
стромой может активировать обе популяции.
Например, связывание тимоцитов со
стромой может стимулировать продукцию
ИЛ-1 стромальными клетками и повышать
экспрессию рецептора ИЛ-2 на тимоцитах.
ИЛ-7 стимулирует пролиферацию тимоцитов,
и фактор стволовых клеток увеличивает
этот эффект. Эпителиальные клетки тимуса
у человека являются источником цитокинов
ИЛ-1a
и b,
ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимулирующих
факторов, лейкозингибирующего фактора
и TGF-a,
а также гормонов тимозина и тимопоэтина,
оказывающих влияние на пролиферацию и
дифференцировку тимоцитов.

Дополнительные
цитокины, необходимые для развития
T-клеток, могут продуцироваться самими
T-клетками. Тимоциты производят IFN-g,
TNF-a,
ИЛ-2 , ИЛ-3, и ИЛ-4.

Естественные
киллерные клетки.

Естественные
киллеры (NK) обладают способностью
спонтанно лизировать некоторые опухолевые
клетки-мишени. Человеческие NK-клетки
экспрессируют антигены CD16 и CD56, но не
имеют TCR или CD3. По морфологическим
характеристикам эти клетки представляют
собой большие гранулярные лимфоциты,
так как в них присутствуют крупные
цитоплазматические гранулы.

Дальнейшее развитие
лимфоцитов в зародышевых центрах.

Т-
и В-лимфоциты, которые покидают
соответственно тимус и костный мозг,
находятся на ранней стадии иммунологического
созревания. Когда антигенпрезентирующие
клетки представляют антиген этим Т- и
В-клеткам в первый раз, например, в
лимфатическом узле или селезенке, они
трансформируются в Т- или В- иммунобласт.

Иммунобласты
являются самыми крупными лимфоидными
клетками. Они имеют светлое ядро с
тонкоструктурированным хроматином и
крупными одиночными ядрышками. Цитоплазма
иммунобластов выглядит как широкий
базофильный ободок. Т-иммунобласты либо
выполняют свою первичную Т-клеточную
функцию и погибают, либо становятся
Т-клетками памяти. Клетки последнего
типа более интенсивно отвечают на
стимуляцию при контакте с тем же самым
антигеном. В-иммунобласты превращаются
в плазматические клетки, проходя перед
этим стадию плазмацитоидных клеток.
Первоначально плазмацитоидные клетки
имеют морфологические признаки,
промежуточные между малыми лимфоцитами
и зрелыми плазматическими клетками, на
этой стадии они секретируют преимущественно
IgМ. При дальнейшем развитии размер
клеток увеличивается, и они приобретают
черты типичных плазматических клеток,
продуцирующих иммуноглобулины различных
классов.

Плазматические
клетки крупнее, чем лимфоциты. Они имеют
эксцентрично расположенное круглое
ядро. Цитоплазма плазматических клеток
базофильна, за исключением светлой
перинуклеарной зоны, занятой комплексом
Гольджи. При первичном иммунном ответе
плазмацитоидные лимфоциты преобладают,
а ассоциированная с ними продукция
иммуноглобулинов невелика.

В
лимфатических узлах и других лимфоидных
органах в ответ на антигенную стимуляцию
Т-зависимыми антигенами образуются
зародышевые центры. В-клетки, из которых
формируется зародышевый центр,
первоначально получают активизирующий
сигнал вне фолликулов, в T-клеточных
зонах, при их ассоциации с интердигитальными
клетками и T-хелперами. Каждый фолликул
колонизируют в среднем три В-клеточных
бласта. Эти бласты подвергаются массивной
клональной экспансии, и в них активизируется
гипермутационный механизм, который
действует на вариабельные области генов
иммуноглобулинов. Зрелые зародышевые
центры разделены на темную и светлую
зоны. Пролиферирующие бласты, центробласты,
занимают темную зону, из них формируются
утратившие способность к делению
центроциты, которые ытесняются в светлую
зону. Два типа этих лимфоидных клеток
известны как клетки фолликулярных
центров (рис. 4.2.2). Центробласты – крупные
клетки, но обычно мельче иммунобластов.
Светлая зона содержит сеть фолликулярных
дендритных клеток, которые имеют
способность поглощать и процессировать
(обрабатывать) антиген. Антигенные
детерминанты могут удерживаться на
поверхности дендритных клеток более
года или в форме иммунного комплекса,
или в нативном необработанном виде.
Антиген может также поглощаться
В-клеткой, которая процессирует его и
представляет T-клеткам. Центроциты
селектируются по их способности
взаимодействовать с антигеном,
удерживаемым дендритными клетками. Для
центроцитов характерна высокая смертность
путем апоптоза. Перекрестное связывание
иммуноглобулиновых рецепторов со
специфическим антигеном при одновременном
проведении сигнала через рецептор CD40
отменяет апоптоз центроцитов. После
получения сигналов через перечисленные
рецепторы на центроцитах увеличивается
экспрессия поверхностных иммуноглобулинов,
и они приобретают характеристики
В-клеток памяти. Зародышевые центры
сохраняются около трех недель после
иммунизации, а после этого В-бласты
памяти продолжают пролиферировать в
фолликулах в течение месяцев, пока
длится T-зависимый иммуноглобулиновый
ответ. Эти клетки, вероятно, являются
источником и плазматических клеток, и
клеток памяти, необходимых для поддержания
долгосрочной продукции антител и
иммунологической памяти после первых
трех недель T-зависимого антительного
ответа.

Читайте также:  В лимфоциты в норме

Описанные
в данном разделе реактивные лимфоидные
клетки встречаются главным образом в
лимфоидных тканях, их также можно увидеть
в крови при инфекционном мононуклеозе
и других вирусных инфекциях, а также у
больных неходжкинскими лимфомами (в
случае лейкемизации).

Соседние файлы в папке Внутренние

  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #

Источник

Гематология: Развитие Т-лимфоцитов

Предшественники, прекоммитированные к развитию в Т-лимфоциты, непрерывно мигрируют от костного мозга в вилочковую железу, однако их число, по-видимому, очень мало. Незрелые предшественники Т-клеток поступают в область коры вилочковой железы, где созревают в функциональные субпопуляции Т-клеток. Особенностью развития тимоцитов является высокая скорость пролиферации.

У человека возможно и экстратимическое созревание Т-клеток, однако для оптимального развития Т-лимфоцитов необходимо наличие неповрежденной вилочковой железы.

Различные стадии развития тимоцита можно определить по изменению экспрессии поверхностных и цитоплазматических молекул, рецепторов цитокинов и состояния реаранжировки генов Т-клеточного рецептора. Т-клеточный рецептор (TCR) распознает только короткие пептиды, которые заполняют полость в молекулах первого или второго класса главного комплекса гистосовместимости (МНС I и II, МНС комплекс у человека обозначается как HLA). Презентация таких пептидов Т-лимфоцитам обеспечивается антигенпредставляющими клетками.

TCR — гетеродимерный комплекс, сформированный при ассоциации а-и бета- или у- и S-субъединиц. Каждая из этих субъединиц кодируется отдельным геном. Т-клетки с рецепторами типов ар и уq являются различными линиями, которые разделяются до начала реаранжировки гена TCR.

Наименее зрелые клетки-предшественники в вилочковой железе экспрессируют антиген CD7. Некоторые из них экспрессируют также CD44. CD44, рецептор для гиалуроновой кислоты, — один из факторов, определяющих перемещение предшественников Т-клеток в вилочковую железу. Из этих предшественников далее образуются CD2+/CD7+ клетки, в цитоплазме которых присутствует CD3. Белковый комплекс CD3 обеспечивает передачу сигналов через TCR.

Пептидные цепи CD3-комплекса начинают синтезироваться на стадии про-Т-лимфоцита, и их экспрессия предшествует появлению на мембране TCR.

Т-лимфоциты уq-линии первыми начинают экспрессировать рецептор CD3, но на них нет молекул CD4 или CD8. Несколько позднее на поверхности клеток, экспрессирующих рецептор типа аb, начинают одновременно экспрессироваться антигены CD4 и CD8. К этому времени заканчивается реаранжировка генов а- и р-цепей, и на поверхности клеток экспрессируется рецепторный комплекс TCR ab/CD3.

По мере того как клетки, экспрессирующие CD4+, CD8+ и TCR (так называемые дважды положительные клетки), проходят от коры к мозговому веществу вилочковой железы, они созревают в CD4+ хелперные или CD8+ цитотоксические Т-клетки. Клетки, которые созревают до стадии CD4+ или CD8+, составляют менее 5% тимоцитов. Эти лимфоциты покидают вилочковую железу и заполняют вторичные лимфоидные ткани (лимфатические узлы, селезенку, лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками).

Т-лимфоциты с рецептором уq и CD5+B1-клетки являются функционально аналогичными популяциями, которые развиваются параллельно. Т-клетки с рецептором типа уq найдены в различных тканях, включая селезенку, эпидермис и эпителий слизистой оболочки матки, влагалища и языка. Предполагается, что эта популяция клеток может исполнять роль иммунного надзора в перечисленных тканях.

развитие Т-лимфоцитов

Формирование комплекса Т-клеточного рецептора и положительная и отрицательная селекция в вилочковой железе

Как и гены иммуноглобулинов, гены Т-клеточного рецептора собираются из различных сегментов, находящихся первоначально в зародышевой конфигурации. Гены Т-клеточного рецептора подвергаются процессу соматической реаранжировки, при которой кодирующие сегменты присоединяются друг к другу, а присутствующие между ними интронные последовательности удаляются. Вариабельность соединений и вставок обеспечивает возникновение различий TCR и приводит к огромному количеству различных последовательностей гипервариабельного участка TCR. Репертуар различных TCR считается даже большим, чем репертуар молекул Ig (по оценкам, репертуар ab-TCR составляет 1015, а для yq-TCR — 1018). В отличие от В-лимфоцитов, Т-лимфоциты не секретируют свои рецепторы.

Дважды позитивный тимоцит проходит через многоступенчатый процесс, известный как тимическая селекция. На первой фазе, называемой положительной селекцией, TCR дважды позитивного тимоцита взаимодействуют с молекулами МНС, которые экспрессируются эпителиальными клетками в коре вилочковой железы. Тимоциты, способные распознавать комплекс антигена с молекулой HLA, ускользают от апоптоза и вступают в дальнейшую дифференцировку, в то время как тимоциты, не способные к такому взаимодействию, погибают.

Поскольку рекомбинации, затрагивающие возникновение TCR, являются случайными, в вилочковой железе могут развиваться и пройти позитивную селекцию Т-клетки, экспрессирующие TCR, специфичные к чужеродным и собственным антигенам. Существует вероятность, что Т-клетки, реактивные к собственным структурам организма, будут взаимодействовать с аутоантигенами в тканях, что может привести к нежелательным аутоиммунным реакциям. Для предотвращения этого дважды положительные клетки подвергаются второй фазе отбора, которая называется негативной селекцией. В ходе этой фазы дважды положительные клетки взаимодействуют с комплексом МНС-пептид, экспрессированным на поверхности дендритной клетки.

Т-клетки, TCR которых взаимодействует с комплексом МНС-пептид с высокой аффинностью, подвергаются апоптозу. В ходе негативной селекции удаляются Т-клетки, экспрессирующие TCR, обладающие реактивностью к собственным антигенам.

Дважды положительные клетки, пережившие негативную селекцию, снижают экспрессию корецепторов CD4 или CD8, что приводит к развитию или CD4+CD8″ или CD4″CD8+ (моноположительных) Т-лимфоцитов. При этом Т-лимфоциты, распознающие антигены, представляемые молекулами МНС II класса, сохраняют экспрессию корецептора CD4+, a Т-лимфоциты, распознающие антигены, представляемые молекулами МНС I класса, сохраняют экспрессию корецептора CD8+. Эти клетки покидают вилочковую железу и образуют периферические зрелые CD4+ и CD8+ Т-клетки.

развитие Т-лимфоцитов
Экспрессия некоторых поверхностных молекул при развитии Т-клеток

Клетки и цитокины, регулирующие развитие Т-клеток

Вилочковая железа состоит из корковой и медуллярной областей, различающихся по количеству тимоцитов и составу стромальных клеток. Стромальные клетки вилочковой железы влияют на развитие тимоцитов как посредством прямых межклеточных взаимодействий, так и секрецией растворимых медиаторов.

Тимоциты и клетки тимического эпителия экспрессируют ряд поверхностных клеточных детерминант, некоторые из которых вовлечены в адгезию этих клеточных популяций друг к другу. Рецептор CD2 на тимоцитах определяет связывание с детерминантой CD58 (LFA-3) и межклеточной адгезионной молекулой-1 (ICAM-1), представленными на клетках тимического эпителия. Взаимодействия между развивающимися лимфоцитами и стромой могут активировать обе популяции. Например, связывание тимоцитов со стромой может стимулировать продукцию ИЛ-1 стромальными клетками и повышать экспрессию рецептора ИЛ-2 на тимоцитах.

ИЛ-7 стимулирует полиферацию тимоцитов, и фактор стволовых клеток увеличивает этот эффект. Эпителиальные клетки вилочковой железы у человека являются источником цитокинов ИЛ- 1а и b, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимулирующих факторов (Г-КСФ и ГМ-КСФ), лейкозингибирующего фактора (LIF) и TGF-p, а также гормонов тимозина или тимопоэтина, оказывающих влияние на пролиферацию и дифференцировку тимоцитов.

Цитокины, необходимые для развития Т-клеток, могут продуцироваться самими Т-клетками. Тимоциты производят IFN-y, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-3 и ИЛ-4.

Естественные киллерные клетки. Естественные киллеры (NK) обладают способностью спонтанно лизировать некоторые опухолевые клетки-мишени. Человеческие NK-клетки экспрессируют CD16 и CD56, но не имеют TCR или CD3. По морфологическим характеристикам эти клетки представляют собой большие гранулярные лимфоциты (в них присутствуют крупные цитоплазматические гранулы). NK-клетки имеют гемопоэтическое происхождение и развиваются в костном мозге, но пока мало известно об их предшественниках.

– Также рекомендуем “Гематология: Развитие лимфоцитов в лимфатических узлах и селезенке”

Оглавление темы “Гематология”:

  1. Гематология: История изучения крови
  2. Концепция единства кровяной ткани. Кровь как мезенхимальная ткань
  3. Гематология: Эмбриология крови – кровяной ткани
  4. Гематология: Клетки и цитокины регулирующие развитие В-клеток крови
  5. Гематология: Развитие Т-лимфоцитов и его регуляция
  6. Гематология: Развитие лимфоцитов в лимфатических узлах и селезенке
  7. Гематология: Рециркуляция лимфоцитов
  8. Клиническое обследование пациента в гематологии: сбор анамнеза, объективный осмотр
  9. Морфологическое исследование клеток крови. Причины изменений
  10. Гематология: Лейкоцитарная формула в норме и при болезнях

Источник

Читайте также:  Какие лимфоциты поражает вич