Моноклональные антитела к лимфоцитам

Моноклональные антитела — это новейшее достижение медицины, которое применяется при лечении тяжелых заболеваний. Среди них злокачественные новообразования, аутоиммунные, системные, заболевания сердечно-сосудистой системы, некоторые инфекции и многое другое. Помимо этого, моноклональные антитела широко используются в диагностике, например, в иммуногистохимии, иммуноферментном анализе, проточной цитофлуориметрии и др. Таким образом, данная технология используется во многих отраслях современной медицины.

Человечество уже давно открыло для себя действие антител — особых молекул, которые вырабатываются клетками иммунной системы для распознавания чужеродных агентов — антигенов и их уничтожения. Антитела обладают специфичностью. Это значит, что они узнают только свой антиген, причем не просто антиген, а отдельный его фрагмент — детерминантную группу. В одном антигене может быть несколько таких детерминантных групп, и к ним будут образовываться разные антитела. Более того, к одной детерминанте может образовываться сразу несколько видов антител, которые могут отличаться по структуре, степени родства и прочности связывания. Таким образом, при введении антигена в организм образуется большое количество разных видов антител, направленных исключительно на один вид антигена. Это позволяет обеспечить адекватную иммунную защиту.

Антитела образуются специальными антителообразующими клетками. Причем каждый их вид образуется отдельной группой генетически однородных клеток — клонов. Чем больше необходимо видов антител, тем больше образуется клонов. Соответственно, антитела, которые вырабатываются одним клоном клеток называются моноклональными антителами.

Раньше для производства антител применялась иммунизация животных, после которой отбиралась их плазма и использовалась для приготовления отдельных препаратов — иммунных сывороток для борьбы с различными токсинами (дифтерия, столбняк), вирусами, ядами и др. Но бывают ситуации, когда нужно конкретное антитело, направленное на конкретную детерминанту антигена. Здесь уже обычной иммунизацией не обойтись. Требуются более прицельные технологии.

Способы получения моноклональных антител

Получение моноклональных антител — это сложный многоступенчатый процесс, который проходит следующие этапы:

Иммунизация животных. Обычно используются мыши или крысы. Это нужно для того чтобы увеличить количество лимфобластов — клеток, продуцирующих нужные антитела и перевести эти клетки в активное состояние. После выделения из организма эти клетки не могут долго существовать в лабораторных условиях, они погибнут даже на питательных средах с содержанием ростовых факторов. Чтобы это предотвратить, их скрещивают со злокачественными миеломными клетками.
Подготовка миеломных клеток. Параллельно с иммунизацией животных проводят подготовку опухолевых миеломных клеток. Они, во-первых, обладают способностью синтезировать моноклональные антитела, а во-вторых, обладают неограниченным жизненным потенциалом (они бессмертны и способны к бесконечному воспроизведению). Для того чтобы миеломные клетки не погибли вне организма, их культивируют на специальных средах с использованием факторов роста.
Гибридизация (слияние) лимфобластов и миеломных клеток для образования гибридомы. Для этого клетки обрабатывают различными антителами, чтобы изменить строение их мембран и спровоцировать образование цитоплазматических контактов. При этом образуются разные типы клеток, имеющих двойной набор хромосом (дикарионы). Это могут быть дикарионы, образованные только лимфоцитами, или только миеломными клетками. Но для производства моноклональных антител нужны именно дикарионы, образованные лимфоцитом и миеломной клеткой — гибридные клетки.
Отбор гибридных клеток. Для этого используют специальные растворы, которые позволяют выжить только лимфобластным и гибридомным дикарионам. Первые в скором времени погибают, т. к. не обладают возможностью безграничного деления, а гибридомные клетки остаются жизнеспособными.
Реклонирование гибридомных клонов.
Определение и отбор гибридом, продуцирующих моноклональные антитела. Обычно для этого используется иммуноферментный анализ.
Массовое наращивание антител.
Очистка полученных антител. Степень очистки будет определяться областью применения препарата. Если это диагностика, достаточно 70-95% степени чистоты. Если препарат предполагается использовать для иммунотерапии, требуется более высокая степень чистоты. Для очистки используется аффинная и ионообменная хроматография.
Удаление оставшихся примесей и обеззараживание полученного препарата от вирусов и бактерий.

В настоящее время идет тенденция отказа в использовании антител животных для лечебных целей. Во-первых, они являются чужеродными агентами для организма и могут спровоцировать аллергические реакции, вплоть до анафилаксии, что напрямую угрожает жизни пациентов. Во-вторых, иммунная система человека, распознавая такие антитела как чужеродные, будет пытаться их инактивировать, что снизит эффективность противоопухолевого лечения. Получить человеческие моноклональные антитела вышеописанным методом не представляется возможным, ввиду следующих проблем:

Иммунизация человека различными антигенами неэтична.
Даже если получить иммунизированные лимфоциты человека, будут проблемы на этапе их слияния с клетками миеломы мыши — полученные гибридомы будут нестабильны.
Клеточные линии миеломы человека, которые можно было бы эффективно использовать в рамках биотехнологий для получения антител, пока получить не удалось.

В этой связи необходимо было искать новые технологии получения антител. Решением проблемы стали гибридные, гуманизированные и одноцепочечные антитела, производство которых подразумевало применение гибридомной технологии, кратко описанной выше, и технологии рекомбинантной ДНК.

Гибридное или химерное антитело — это антитело, в котором его константный домен заменен на иммуноглобулин человека. Получаются они посредством технологии рекомбинантной ДНК, когда удаляется фрагмент мышиной ДНК, отвечающей за синтез константного домена и меняют его на фрагмент человеческой ДНК. Таким образом, в антителе в качестве константного домена, который обладает иммуногенными и эффекторными свойствами, будет человеческий белок, что позволит организму воспринимать его «за своего», а вариабельный домен, который специфически взаимодействует с антигеном, останется мышиным. Все вместе это позволит сохранить специфичность и уменьшить аллергенность и иммуногенность применяемого препарата.
Гуманизированное антитело содержит еще меньше мышиного белка за счет только антигенсвязывающих гипервариабельных участков вариабельного домена. Это еще больше снижает вероятность осложнений со стороны иммунной системы.
Одноцепочечное антитело представляет собой минимальный фрагмент антитела, который еще в состоянии хорошо связаться с антигеном и оказать свое действие. Он не содержит константного домена вообще.

Механизм действия моноклоналных антител

Моноклональные антитела широко используются в лечении заболеваний, у которых в патогенезе замешан иммунный компонент. С их помощью лечат псориаз, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, рассеянный склероз. Большие перспективы эти технологии получили и в онкологии в рамках таргетной терапии. При этом, их эффект основан на различных механизмах, которые рассмотрены ниже.

Моноклональные антитела к лимфоцитам

Изменение клеточных сигналов

В качестве примера изменения клеточных сигналов можно привести рецепторы факторов роста. Некоторые злокачественные клетки имеют на своей поверхности большое количество рецепторов к факторам роста, активирующим каскад реакций, направленный на усиление размножения клетки. Чем больше таких рецепторов, тем активнее протекает этот процесс. Если блокировать рецептор с помощью моноклонального антитела, он не сможет связаться с лигандом (фактором роста), и соответственно каскад этих реакций не будет запущен. Клетка не будет так активно размножаться и в конце концов погибнет.

Комплемент-зависимая цитотоксичность

Этот механизм реализуется следующим образом. Антитело связывается с антигеном, находящимся на поверхности злокачественной клетки, что приводит к активации многоэтапной системы комплемента (механизма иммунного ответа). Конечным этапом этих реакций является образование особого белка С 9, который перфорирует клеточную мембрану раковой клетки, что в конечном итоге приводит к ее гибели.

Усиление цитотоксического воздействия иммунных клеток

Моноклональные антитела могут стимулировать иммунные клетки, например, макрофаги. Они будут распознавать клетки злокачественных опухолей и «пожирать» их, тем самым уничтожая их.

Развитие адаптивного иммунитета

Одной из причин, по которой становится возможным образование и развитие злокачественной опухоли в организме, является то, что иммунная система человека не распознает такие клетки как чужеродные. Моноклональные антитела дают возможность иммунитету «познакомиться» с раком и делает его доступным для связывания и последующего уничтожения. Таким образом, организм получает возможность самостоятельно бороться с опухолью.

Препараты с моноклональными антителами

Препараты на основе моноклональных антител уже два десятилетия входят в протоколы противоопухолевого лечения некоторых злокачественных новообразований. В 2008 году ВОЗ были приняты рекомендации относительно непатентованных названий таких препаратов:

Их название должно заканчиваться на маб, от английского monoclonal antibody.
Для указания источника получения моноклонального антитела должны использоваться следующие подосновы:
- -аксо — гибридное антитело.
- -о — мышиное антитело.
- -кси — химерное антитело.
- -у — человеческое антитело.

В настоящее время используется два вида противоопухолевых моноклональных антител:

Неконъюгированные антитела — они оказывают непосредственное действие на процессы, которые приводят к гибели злокачественной клетки.
Конъюгированные антитела — они связаны (конъюгированы) с токсинами или изотопами. Токсины и изотопы обладают уничтожающим действием на злокачественные клетки, а антитело обеспечивает их прицельную доставку к клеткам-мишеням.

Применение неконъюгированных антител

Эти препараты используются чаще всего. Их целью является определенный рецептор на поверхности злокачественной клетки.

К этому типу препаратов относится ритуксимаб — первое моноклональное антитело, которое было одобрено для применения в клинической практике. Его используют для лечения CD20+ В-клеточных лимфом. Рецептор CD20 есть на В-лимфоцитах, как здоровых, так и опухолевых, но он отсутствует на других тканях и клетках, в том числе на стволовых. Поэтому при воздействии ритуксимаба хоть и погибает популяция В-лимфоцитов, но потом она восстанавливается за счет нетронутых стволовых клеток. Причем восстанавливаются именно здоровые клетки.

Моноклональные антитела к лимфоцитам

Неконъюгированные антитела могут помечать злокачественные клетки и делать их видимыми для иммунной системы. Таким способом работает алемтузумаб, который связывается с CD52+ лимфоцитами и привлекает к ним внимание иммунитета.

Также к неконъюгированным моноклональным антителам относятся ингибиторы рецепторов факторов роста. Факторы роста — это специальные молекулы, которые запускают деление клетки. Для того чтобы запустить этот процесс, фактор должен связаться со специальным рецептором, расположенным на мембране клетки, что приведет к каскаду соответствующих реакций. Такие рецепторы есть и у здоровых клеток, и у злокачественных, но у злокачественных их может быть очень много, что позволяет таким клеткам делиться быстрее. Блокирование рецепторов с помощью антител приводит к нарушению этого процесса деления и клетки уже не могут бесконтрольно размножаться. К таким препаратам относится трастузумаб, цетуксимаб и др.

К неконъюгированным антителам относятся и ингибиторы ангиогенеза — образования кровеносных сосудов. Ангиогенез очень важен для злокачественных опухолей, чтобы получать большее количество кислорода и питательных элементов, поэтому опухоли инциируют его образование с помощью специальных химических сигналов. Моноклональные антитела либо блокируют передачу этих сигналов, либо разрушают уже созданную внутри опухоли сосудистую сеть. Это приводит к нарушению ее питания и остановке роста. К группе этих препаратов относится рамуцирумаб, бевацизумаб и др.

Применение конъюгированных антител

Конъюгированные моноклональные антитела связывают с цитотоксическими или радиотоксическими веществами, что позволяет прицельно воздействовать разрушающим агентом на злокачественные клетки. В качестве примера такого препарата можно привести ибритумомаб (Зевалин), в котором моноклональное антитело против CD20 (как мы помним, это маркер В-лимфоцитов) соединено с радиоактивным изотопом — иттрием-90. Препарат применяется для лечения В-клеточных лимфом. В качестве другого препарата можно привести Кадсилу — препарат, в котором антитело трастузумаб конъюгировано с ингибитором микротрубочек DM1, оказывающим цитотоксический эффект. Применяют его для лечения рака молочной железы.

Проблемы при использовании моноклональных антител

Несмотря на, казалось бы, огромные перспективы в лечении онкологических больных, применение моноклональных антител не является панацеей и тоже имеет ряд проблем:

Препараты на основе моноклональных антител биологически и биохимически нестабильны. Особенно это касается конъюгированных антител. Это требует особых условий производства, хранения и транспортировки.
Антитела плохо проникают внутрь опухоли.
Они могут вызывать иммунный ответ против себя, что блокирует их действие. У 75% пациентов, которым вводились мышиные антитела, наблюдалось образование нейтрализующих антител, что снижало эффективность лечения.
Препараты на основе моноклональных антител оказывают токсическое действие. Конечно, оно не такое выраженное как у цитостатиков, но в ряде случаев токсичность настолько высокая, что требует отмены препарата.
Наиболее важным моментом является высокая специфичность моноклональных антител и высокая гетерогенность опухолевых клеток. Не все раковые клетки имеют молекулы мишени, на которые направлено действие препарата. Соответственно, они ускользают от его действия и остаются нетронутыми. Постепенно масса этих клеток накапливается и опухоль становится резистентной к данному методу лечения.

Чтобы улучшить результаты лечения, разрабатываются новые виды моноклональных антител. Одним из вариантов являются биспецифические антитела, которые направлены сразу на две молекулярные мишени, например, блинатумомаб — препарат, направленный сразу на две клеточные мишени В-лимфоцита — CD 19 и CD22. Он повышает узнаваемость злокачественных клеток даже после их трансформации в другие виды лейкоза.

В любом случае моноклональные антитела — это новое и высокоперспективное направление в современной онкологии. Разработка современных, более совершенных технологий помогает решать имеющиеся проблемы и делает лечение пациентов эффективнее и безопаснее.

Источник

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека, которое в отсутствие эффективной терапии приводит к быстрой инвалидизации и сокращению продолжительности жизни пациентов [1,2]. Однако в последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается [3,4]. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых «генно–инженерных биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА [3].

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА рассматривались главным образом с точки зрения дефектов Т–клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли (ФНО)–a, а также интерлейкина (ИЛ)–1 и ИЛ–6 [5–7].Это послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО–a, к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью человеческие антитела к ФНО–a и др. [8,9], и рекомбинантный рецепторный антагонист ИЛ–1. Применение этих препаратов, в первую очередь ингибиторов ФНО–a, позволило добиться поразительных успехов в лечении РА, которые были недостижимы при применении «стандартных» химических БПВП и глюкокортикоидов. Тем не менее остается немало пациентов, которые резистентны к ингибиторам ФНО–a, имеют серьезные противопоказания к их применению, а у ряда больных могут развиться тяжелые побочные эффекты. Кроме того, РА весьма гетерогенное с точки зрения патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО–a является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции при РА.
Напомним, что одна из первых концепций иммунопатогенеза РА основывалась на представлении об этом заболевании, не как о «Т–клеточной цитокинзависимой» патологии, а как о В–клеточной иммунокомплексной болезни, в развитии которой основное значение придавали синтезу ревматоидных факторов (РФ) [10,11]. Действительно, РФ, представляющий собой аутоантитела, специфически реагирующие с константным участком IgG1, обнаруживается в сыворотках более чем 80% страдающих РА, а «серопозитивность» по РФ ассоциируется с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. РФ (РФ–содержащие иммунные комплексы) обладают выраженным патогенным потенциалом. С другой стороны, данные экспериментальных исследований свидетельствуют о фундаментальной роли В–лимфоцитов в иммунопатогенезе РА. Например, при изучении экспериментального артрита у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (NOD–SCID), развивающимся при переносе синовиальной ткани от пациентов с активным РА, было показано, что В–лимфоциты участвуют в активации CD4+ Т–клеток по Th1 типу в воспаленной синовиальной ткани, выполняя функцию специфических антиген–презентирующих клеток. В–клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активированные В–клетки экспрессируют ко–стимуляторные молекулы (B7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т–клеток. Обсуждается и эффекторная роль В–клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО–a, ИЛ–1 и лимфотоксин), а также ИЛ–6 и ИЛ–10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В–лимфоциты.
Все это вместе взятое послужило теоретической базой для изучения эффективности препарата ритуксимаб (МабТера®, «Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд.» (Швейцария)), который представляет собой генноинженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В–лимфоцитов – CD20 (человеческий IgG каппа и фрагмент мышиных анти–CD20 антител IDEC–C2B8) при РА и других аутоиммунных ревматических заболеваниях [12,13] (рис. 1). Напомним, что в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки В–лимфоциты проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов. CD20 – клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В–лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре–В, дендритных и плазматических клеток (рис. 2). Уникальная роль CD20, как мишени для фармакологических воздействий, связана с несколькими обстоятельствами. CD20 не высвобождается с мембраны В–лимфоцитов и поэтому не присутствует в свободной (циркулирующей) форме, которая потенциально может препятствовать взаимодействию анти–CD20 антитела с мембранной CD20 молекулой. CD20 не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре–В и плазматических клетках. Поэтому удаление CD20 В–лимфоцитов, не нарушает В–клеточный иммунный ответ. Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В–лимфоцитов, которое реализуется за счет комбинации нескольких механизмов, включающих комплемент–зависимую клеточную цитотоксичность, антитело–зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза [14].
В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА, как у больных, резистентных к терапии «стандартными» БПВП, так и ингибиторами ФНО–a [15–24], характеристика которых частично представлена в наших предыдущих публикациях [15].
Особый интерес представляют результаты 3 международных многоцентровых РКИ (табл. 1), результаты которых послужили основанием для регистрации ритуксимаба для лечения РА в США (FDA), странах Западной Европы (EMEA) и России, в первую очередь у пациентов, не «отвечающих» на лечение ингибиторами ФНО–a.
В первое РКИ вошел 161 пациент с активным РА, несмотря на лечение не менее 5 БПВП, включая метотрексат (МТ) [22]. При этом одним из критериев включения была сохраняющаяся активность РА на фоне лечения МТ в дозе менее 10 мг/нед. в течение 4 и более недель до начала исследования. Пациенты были рандомизированы на 4 группы: группа 1 – только МТ (> 10 мг/нед.); группа 2 – только ритуксимаб (1 г 2 раза на первый и 15 день); группа 3 – ритуксимаб в той же дозе в сочетании с циклофосфамидом (ЦФ) (750 мг на 3 и 17 дни); группа 4 – ритуксимаб и МТ. Все пациенты получали глюкокортикоиды в течение первых 17 дней испытания (общая доза 910 мг: метилпреднизолон в/в 100 мг в сутки 1, 3, 15 и 17, в сочетании с преднизолоном п/о 60 мг/сут. со 2 по 4–7 дни и 30 мг/сут. с 8 по 14 дни). У пациентов, получавших комбинированную терапию, эффективность терапии (число пациентов с ответом по ACR50) была достоверно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p<0,005). По критерию ACR20 у пациентов всех трех групп, получавших ритуксимаб, эффективность была выше, чем на фоне монотерапии МТ (p=0,025–0,001). Наиболее высокая частота ответа по ACR70 имела место у пациентов, получавших ритуксимаб и МТ (p=0,048 по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ). Сходные данные получены при оценке эффективности ритуксимаба с использованием индекса DAS28. Только у 5% пациентов, леченных МТ, по сравнению с 20% пациентов, получавших ритуксимаб, имел место «хороший ответ» (снижение DAS>1,2 и низкая активность заболевания – DAS28<2,4). Число пациентов, «не отвечающих» на терапию (снижение DAS<0,6 или DAS28>3,7) составило соответственно 50% в группе, получавшей МТ и 18% – ритуксимаб. К 48 неделе в группах пациентов, получавших ритуксимаб, эффект по ACR50 был существенно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p=0,002). В процессе лабораторного исследования в динамике было установлено, что лечение ритуксимабом приводит к быстрому и стойкому снижению титров РФ, а также CD19 клеток (отражает «истощение» В–клеток). Примечательно, что несмотря на снижение числа В–лимфоцитов, существенного уменьшения концентрации основных классов иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) у пациентов, получавших ритуксимаб, не отмечено.
В РКИ DANCER (Dose–ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA) [23] вошли пациенты с серопозитивным по РФ умеренно тяжелым и тяжелым РА, которые были резистентны, по крайней мере, к одному БПВП (включая ингибиторы ФНО – 27–32%) и с недостаточной эффективностью МТ. Больные были разделены на 3 группы, одна из которых получала монотерапию МТ (n=122), а две других – комбинированную терапию МТ и ритуксимаб в различных дозах (123 и 122 пациента). Кроме того, специально исследовалась эффективность глюкокортикоидной терапии в виде внутривенного или комбинированного введения. Было установлено, что комбинированная терапия МТ и ритуксимабом достоверно эффективней монотерапии МТ. «Ответ» по критерию ACR20 имел место у 28% в группе плацебо и у 54–55% получавших ритуксимаб, по критерию ACR 50 – соответственно, у 13, 33 и 34% пациентов, а по критерию ACR70 – у 5, 13 и 20% (p=0,029 и p<0,001) (рис. 3). При этом достоверных различий в эффективности терапии у пациентов, получавших 500 мг и 1000 мг ритуксимаба, не отмечено. Установлена высокая эффективность повторных курсов ритуксимаба, не уступающих первому курсу (рис. 4). Установлено также, что прием глюкокортикоидов перед введением ритуксимаба не влияет на эффективность, но снижает частоту посттрансфузионных реакций.
В РКИ REFLEX (Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy) были включены пациенты с неэффективностью (или непереносимостью) по крайней мере, одного ингибитора ФНО–a [24]. В группе получавших ритуксимаб у значительно большего числа пациентов был получен клинически «ответ» по критериям АCР и EULAR (рис. 5), наблюдалось улучшение параметров качества жизни – опросники FACIT–F, HAQ и SF–36 (табл. 2). Предварительный анализ результатов исследования REFLEX свидетельствует о том, что комбинированная терапия ритуксимабом и МТ более эффективно тормозит деструкцию суставов, чем монотерапия МТ (рис. 6, 7).
Совсем недавно группа авторитетных европейских ревматологов разработала рекомендации по применению ритуксимаба при РА [25] (табл. 3), в которых подчеркивается, что основным показанием для его назначения в настоящее время является неэффективность ингибиторов ФНО–a. Кроме того, ритуксимаб может назначаться пациентам, имеющим противопоказания для лечения ингибиторами ФНО–a, особенно при наличии в анамнезе туберкулеза, лимфопролиферативных опухолей, а также при ревматоидном васкулите. Противопоказаниями для проведения терапии являются гиперчувствительность к ритуксимабу (или другим мышиным белкам), тяжелая инфекция и сердечная недостаточность (класс NYHA IV), беременность.
Наиболее частым побочным эффектом при лечении ритуксимабом являются инфузионные реакции (как правило, умеренные), частота которых снижается при повторных инфузиях. В РКИ отмечено умеренное нарастание частоты тяжелых инфекций. Однако в отличие от ингибиторов ФНО–a ритуксимаб не увеличивает риска туберкулеза и оппортунистических инфекций.
Таким образом, ритуксимаб является чрезвычайно перспективным препаратом для лечения наиболее тяжелых форм РА, внедрение которого в широкую клиническую практику позволит улучшить прогноз у многих пациентов, страдающих этим заболеванием.

Моноклональные антитела к лимфоцитам

Литература
1. Gabriel SE. The epidemiology of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Аmer 2001;27: 269–281
2. El–Gabalawy HD, Lipsky PE. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum, 2002:4 (suppl 3): S297–S301
3. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита – взгляд в 21 век. Клин. медицина 2005; 6: 8–12
4. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. РМЖ 2006; 14 (8); 573–577
5. Choy EH, Panayi CS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907–16.
6. Ferestein GS. The T cell cometh: interplay between adaptive immunity and cytokine networks in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2004; 114: 471–4.
7. Skapenko A, Leipe J, Lipsky PE, Schulze–Koops H. The role of the T cell in autoimmune inflammation. Arthritis Res Ther 2005; 7: (Suppl. 2): S4–S14
8. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные. РМЖ 2004; 20: 1123–1127.
9. Scott DL, Kingsley GH. Tumor necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2006; 355: 704–712
10. Kotzin BL. The role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;
11. Zhang Z, Bridges SL Jr. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: role of B lymphocytes. Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27:335–353.
12. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20. Blood. 1994; 83:435–445.
13. Golay J, Zaffaroni L, Vaccari T, et al. Biological response of B lymphoma cells to anti–CD20 monoclonal antibody rituximab in vitro: CD55 and CD59 regulate complement–mediated cell lysis. Blood 2000; 95:3900–8.
14. Johnson P, Glennie M. The mechanism of action of rituximab in the elimination of tumor cells. Semin Oncol 2003 (Supp 2); 30:3–8.
15. Edwards JCW, Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes. Rheumatology (Oxford). 2001;40:205–211
16. Leandro MJ, Edwards JCW, Cambridge G. Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion. Ann Rheum Dis. 2002; 61:883–888
17. De Vita S, Zaja F, Sacco S, De Candia A, Fanin R, Ferraccioli G. Efficacy of selective B cell blockade in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002; 46:2029–2033
18. Kramm H, Hansen KE, Gowing E, Bridges A. Successful therapy of rheumatoid arthritis with rituximab. Renewed interest in the role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol. 2004; 10:28–32.
19. Kneitz C, Wilhelm M, Tony HP. Improvement of refractory rheumatoid arthritis after depletion of B cells. Scand J Rheumatol. 2004; 33:82–86.
20. Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, et al. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003; 48:2146–2154
21. Насонов Е.Л. Перспективы применения моноклональных антител в В–лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите. Клин. Фармакол. терапия 2006; 1–5:55–58
22. Edwards CW, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B–cell–Targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2005; 350: 2572–2581.
23. Emery P, Fleishmann R, Filipowicz–Sosnowska A, et al. for the DANCER Study group. The Efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double–blind, placebo–controlled dose–range trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 1390–1400
24. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. fpt the REFLEX Trial Group. Rituximab for theumatoid arthritis refractory to anti–tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty–four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54: 2793–2806
25. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 26 Oct 2006.

Источник