Метастаз плоскоклеточного рака в лимфатический узел

В статье представлен обзор литературы по наиболее неизученной проблеме в онкологии опухолей головы и шеи — диагностике и лечению пациентов с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.

Несмотря на доступность визуального исследования лимфатических узлов шеи, широкое распространение методов лучевой диагностики и эндоскопии, поиск первичной опухоли до сих пор остается не-решенной проблемой [1]. Даже при внедрении в онко-логию новых диагностических методик, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), частота выявления данной патологии осталась на прежнем уровне. Что же касается методов лечения данной кате-гории больных, выбор тактики лечения зависит от предпочтений специалиста. Хотелось бы отметить, что на сегодняшний день не существует стандартов лечения этой сложной категории больных в связи с недостаточным числом пациентов и, следовательно, отсутствием рандомизированного исследования.

На долю больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага (ВПО), по данным различных авторов, приходится от 0,5 до 15 % больных (8-е место в структуре онкологической заболеваемости) [2−5]. Эта нозологическая группа отража-ет наиболее агрессивный тип злокачественных опухо-лей, метастазирование которых возникает на самых ранних этапах развития [6]. Наиболее частая локали-зация метастатического поражения без ВПО: лимфа-тические узлы (ЛУ), легкие и кости [7]. Среди всех групп ЛУ наиболее часто поражаются шейные и над-ключичные ЛУ, при этом первичный опухолевый очаг находится в 40−62 % случаев в области головы и шеи [8]. Примерно у 5 % больных с доказанными опухолевыми очагами области головы и шеи первым симптомом заболевания является увеличение шейных ЛУ, причем в 10 % случаев отмечено двустороннее поражение [8].

Основная жалоба данной категории больных — появление увеличенных ЛУ на шее. Как правило, эти пациенты обращаются к врачам общей практики и по-лучают противовоспалительное лечение по поводу неспецифического лимфоденита с применением анти-бактериальных препаратов и физиотерапевтических процедур, что в свою очередь оказывает негативное влияние на течение опухолевого процесса. Это обусловлено тем, что у врачей первичного звена отсутствует онкологическая настороженность, и в результате пациенты обращаются за специализированной помощью в более поздние сроки и с более распространен-ным опухолевым процессом. Вследствие этого ухуд-шаются результаты лечения этой сложной группы больных, а как известно, чем раньше начато лечение, тем оно эффективнее.

При выявлении метастатического поражения ЛУ шеи проводят диагностический поиск, включающий в себя тщательный сбор анамнеза, клинический осмотр, панэндоскопию с биопсией подозрительных участков, ультразвуковое исследование шеи, брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки, компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную томографии по показаниям, выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) ЛУ с цитологическим исследованием материала. Хотелось бы отметить, что чувствительность и специфичность цитологического метода составляют 81 и 100 % соответственно [9−12], хотя по данным некоторых авторов показатель чувс-твительности не превышает 57 % [13]. Цитологическая диагностика помогает клиницисту в определении морфологической структуры опухоли, что позволяет не-сколько сузить диагностический поиск, но, к сожалению, не может определить органоспецифичность.

В случаях неоднократных отрицательных результатов ТАБ показано выполнение открытой биопсии. В течение длительного времени обсуждался вопрос об ухудшении прогноза у пациентов, которым была вы-полнена открытая биопсия. Однако в исследовании E.R. Ellis et al. в данной группе больных ухудшения прогноза отмечено не было [14]. Хотя ряд авторов от-мечают, что при выполнении хирургических вмеша-тельств после ранее выполненных открытых биопсий ввиду рубцовых изменений чаще возникают техничес-кие трудности.

В последнее время активно обсуждается применение ПЭТ как рутинного метода диагностики, однако данные различных авторов противоречивы. Так, первые попытки показали неутешительные результаты при выявлении первичной опухоли [15−17]. Тем не менее усовершенствование ПЭТ и интеграция с КТ привели к улучшению клинического значения в поиске первич-ного очага [18]. Использование ПЭТ у пациентов с метастазами в ЛУ шеи позволяет выявить первичный очаг у 30 % больных после отрицательных клинических и рентгенологических исследований [19, 20].

Учитывая, что наиболее частой локализацией пер-вичной опухоли является ротоглотка, а именно миндалины, некоторые авторы предлагают после проведенного алгоритма обследования выполнять диагностические тонзиллэктомии на стороне поражения лимфатического коллектора [21]. Эта методика позволила диагностиро-вать первичную опухоль у 25 % пациентов [22−24]. В литературе также обсуждается вопрос о двусторонней тонзиллэктомии в качестве стандартной про-цедуры [25], ввиду возможности контралатерального распространения метастазов (10 %) [26]. Однако данная методика в настоящее время применяется не во всех клиниках.

Что же касается выбора метода лечения, то здесь возникает еще больше вопросов. В настоящее время нет единого подхода в выборе тактики лечения этой сложной категории больных. Некоторые авторы пред-лагают выполнять различные модификации шейных диссекций в самостоятельном варианте с последую-щим динамическим наблюдением. Однако данный метод лечения возможен только при ограниченном поражении и ввиду того, что пациенты обращаются в более поздних стадиях, хирургическое лечение не оправданно. В литературе встречаются лишь единичные публикации с ограниченным количеством наблюде-ний, и соответственно, отсутствуют достоверные ста-тистические данные исследуемой группы. Другие ав-торы описывают проведение комбинированного лечения на регионарных зонах с пред- или послеопе-рационным облучением шеи с ипсилатеральной сто-роны без превентивного облучения глотки, также есть сторонники применения лучевой терапии (ЛТ) в само-стоятельном варианте по радикальной программе. В последнее время активно обсуждается вопрос о про-ведении шейной диссекции с двусторонним облучени-ем шеи и глотки по радикальной программе. Этот до-вольно агрессивный подход, позволяющий снизить вероятность проявления первичного очага, был поддержан многими онкологическими центрами [27−32], но методика также была оспорена другими [33] ввиду ухудшения качества жизни данной категории больных повышения риска развития вторых опухолей. В на-стоящее время она считается спорной.

Применение полихимиотерапии в комплексном лечении освещено лишь в единичных публикациях и, как правило, применяется при распространенных процессах. Учитывая, что первичный очаг чаще локализу-ется в глотке, для которой характерен высокий индекс отдаленного метастазирования, добавление лекарственной терапии снижает риск гематогенного метастазирования и улучшает показатели выживаемости.

Представленные в мировой литературе отдаленные результаты лечения существенно разнятся в различных исследованиях. Так, 5-летняя выживаемость варьирует в пределах от 32 до 84 %, что в первую очередь определяется крайней неоднородностью сравниваемых данных [34−40].

Очевидно, что выбор тактики лечения зависит от общего состояния больного, предполагаемой локализации опухоли, морфологического строения и степени распространенности опухолевого процесса.

Поскольку для данной нозологической группы нет отдельной классификации, большинство авторов используют международную классификацию ТNM (а именно символ N), принятую для оценки распро-страненности регионарных метастазов опухолей головы и шеи.

В отечественной литературе этому вопросу по-священо лишь несколько работ. Так, С.П. Федотенко проанализировал 224 случая метастазов в ЛУ шеи без выявленной первичной опухоли, В.М. Медведев — 120 случаев. Выявляемость первичной опухоли в ранние сроки после диагностированных метастазов, преимущественно в течение первого года наблюдения, составила 62−67 %. Трехлетняя выживаемость больных с выявленной первичной опухолью в органах головы шеи составила 64,5 %, а при не выявленной первичной опухоли данный показатель составил лишь 22 % [9].

Столь низкие показатели выживаемости связаны с достаточно разнородной по морфологической структуре группой. Так, С.В. Зинченко и соавт. был проведен анализ 66 случаев, где наилучшие показатели выживаемости получены при комплексном лечении и комбинации ЛТ и полихимиотерапии. После комплексного лечения 1-и 3-летняя выживаемость составляют 91,7 и 64,8 %; после химиолучевой терапии (ХЛТ) — 87,5 и 72,9 %, при медиане выживаемости 44,6 мес при комплексном лечениии 29,9 мес при ХЛТ соответственно.

При ЛТ в сочетаниис хирургическим вмешательством средняя продолжительность жизни выше, чем при ХЛТ, — 34,5 мес против 29,9 мес, показатели 1- и 3-летней выживаемости составили 72,0 и 46,6 %, при использовании ЛТ показатели составили 60,6 и 26,9 % соответственно. Объяснить по-добные различия затруднительно, вероятно, причинав небольшом количестве наблюдений в группе ХЛТ(8 пациентов). Оценить показатели 5-летней выживае-мости сложно в связи с малым количеством пациентов,переживших этот срок. Хотелось бы отметить, что дис-танционная гамма-терапия проводилась по стандартнойметодике, классическим фракционированием на областьшеи по 2 Гр в сутки до суммарной очаговой дозы (СОД)36−40 Гр [1].Более высокие показатели 5-летней выживаемостибыли получены в исследовании (2004) Y. Yalin et al. [42].После проведения предоперационной ЛТ в СОД 40 Гр,без облучения орофарингеальной зоны, выполнялась шейная диссекция.

Пятилетняя выживаемость составила 54 %. В исследование было включено лишь 13 па-циентов и не учитывалась распространенность мета-стазов.По данным исследования W.M. Klop et al., кудабыло включено 39 пациентов с метастазами плоскок-леточного рака без ВПО, средний возраст заболевшихсоставил 59 лет. В 84 % случаев отмечено поражение ЛУ2 и 3 зон, у 6 больных метастазы соответствовали сим-волу N1, у 14 — N2 и у 19 — N3. Большинству пациен-тов (n = 37) были выполнены шейные диссекциис последующей дистанционной ЛТ с облучением реги-онарных ЛУ и орофарингеальных зон. При этом 5-лет-няя общая выживаемость составила 52 %, локорегио-нарный контроль был достигнут у 66 % и у 2 пациентовреализовался первичный очаг спустя 20 и 37 мес послелечения [43].R.C. Mistry  et al.  была  изучена  выживаемость 89 больных с метастазами плоскоклеточного рака, причем у 86 % больных метастазы соответствовали символам N2−N3. Всем пациентам первым этапом была выполнена шейная лимфодиссекция, затем 70 пациентов получили послеоперационную ЛТ на лимфо-коллекторы с обеих сторон и орофарингеальную зону до СОД 40 Гр. За период наблюдения первичный очаг в орофарингеальной зоне реализовался у 13 (14,6 %) пациентов. Рецидив метастазов диагностирован у 29 (32,6 %) пациентов. Общая 5-летняя выживаемость составила 55 % [44].

С учетом того, что чаще всего первичный очаг расположен в глотке, а, как известно, данная локализация высокочувствительна к консервативным методам лечения, в последнее время появились работы, в которых продемонстрированы сопоставимые с комбинированным лечением показатели выживаемости. Так, S. Iganej et al., анализируя эффективность различных методов лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в ЛУ шеи без ВПО, отметили, что профилактическая ЛТ на область предполагаемого первичного очага значительно уменьшает вероятность проявления последнего, а, следовательно, и рецидива болезни с 32 до 3 % (р = 0,006). Также при метастазах N1−N2а ЛТ может быть рекомендована как основной и единственный метод лечения. При этом общая 5-лет-няя  выживаемость  в  группе  (N1−N3)  составила 53 % [45]. Так, ряд исследователей в 2009 г. опубликовали результаты лечения 140 больных, где пациенты были распределены на 2 группы в зависимости от метода лечения [46]. В 1-ю группу входили 76 пациентов, которым была проведена одномоментная ХЛТ, 2-ю группу, 64 пациента, составили пациенты, получившие дистанционную ЛТ.

Средняя доза ЛТ в 2 группах составила около 66 Гр. Всем больным проводилось облучение регионарных коллекторов и орофарингеальных зон, пациенты 1-й группы получали еженедельно цисплатин в дозе 35 мг/м2. В 1-й группе были отмечены лучшие показатели полного ответа (68,4 %), в то время как в группе ЛТ этот показатель был значительно ниже и составил 53,1 %. Общая выживаемость у пациентов группы лечения ЛТ составляет от 5 до 60 мес, средняя (± стандартное отклонение) 31,06 ± 21,01 мес, в то время как в группе лечения ХЛТ она колебалась от 6 до 60 мес, в среднем (± стандартное отклонение) 39,42 ± 21,33 мес. Ряд исследователей при анализе 73 случаев выяснили, что у 20,5 % больных выявлены жизнеспособные опухолевые клетки после проведенной ХЛТ по радикальной программе, что опровергает возможность излечения пациентов без шейной диссекции [47].

В исследовании A. Argiris et al. продемонстрированы более высокие показатели 5-летней выживаемости при проведении ХЛТ по радикальной программе (60 Гр) с использованием препаратов 5-фторурацила с гидроксимочевиной, платиной или таксанами, После проведенной ХЛТ 88 % пациентам была выполнена шейная диссекция. Пятилетняя выживаемость у данной группы больных составила 84 % [48]. Одна из последних работ, D. Beldi et al., включаларезультаты лечения 113 пациентов с метастазами в ЛУ шеи без ВПО, получавших лечение в 1980−2004 гг. У 87 пациентов диагностирован плоскоклеточный рак, из них 22 пациента получили лечение с паллиативной целью, ввиду распространенности опухолевого про-цесса, и лечение 91 пациента проведено по радикаль-ной программе. Комбинированный метод лечения был использован у 52,2 % больных, оставшимся 47,8 % бы-ла проведена только ЛТ. ЛТ проводилась на регионар-ные зоны и слизистую оболочку глотки у 67 пациентов, билатеральное облучение ЛУ шеи — у 45. Кроме того, 18 % больных была проведена химиотерапия (ХТ).

В 21 случае согласно классификации узлы соответствовали N1, в 64 — N2, в 28 — N3. Пятилетняя выживаемость в группе пациентов с метастазами плос-коклеточного рака, получивших ЛТ на регионарные зоны и область глотки (57,6 %), оказалась выше, чем в группе получивших меньшую лучевую нагрузку (24 %) [49]. Наиболее частой причиной прогрессиро-вания заболевания стала реализация первичного очага (24,6 %), на следующем месте — отдаленное метаста-зирование (10,1 %), и лишь затем — прогрессирование опухолевого роста в ЛУ. В литературе отмечаются раз-личные данные о причине и частоте прогрессирования, так, часть исследователей отмечают, что наиболее часто встречается рецидив заболевания в ЛУ, далее следуют отдаленные метастазы, являющиеся причиной рециди-ва вдвое чаще, чем первичный очаг. Так, в исследовании P.J. Colliter et al. прогрессирование в ЛУ составляет лишь 9 %, на отдаленные метастазы приходится около 18 % и на первичный очаг — 14 % [50]. S.P. Reddy et al. отмечают, что прогрессирование за счет реализации первичного очага происходит чаще, чем за счет реци-дива метастазов в ЛУ. Однако все исследования сходятся в том, что частота реализации первичного очага у пациентов, получавших двустороннее облучение шеи с включением слизистой оболочки глотки, значительно ниже, чем при одностороннем облучении шеи [51].

По данным различных авторов, больные с отдаленными метастазами плоскоклеточного рака представляют довольно большую группу: от 11 до 33 % [52, 53]. Столь высокий процент пациентов с отдаленными метастазами наводит на мысль о необходимости включения системного воздействия в схемы лечения. Одна-ко в литературе нет сведений о преимуществах при-менения ХТ при метастазах в ЛУ шеи без ВПО. Некоторые авторы утверждают, что эти пациенты должны получать такое же лечение, как предназначен-ное для лечения местно-распространенных плоско-клеточных раков головы и шеи, из чего можно сделать вывод, что применение ХТ должно улучшить результа-ты лечения [54, 55].

Что касается прогностических факторов, то авторы выделяют их несколько. Одним из важных прогности-ческих факторов, влияющих на выживаемость, служит символ N, эта закономерность была подтверждена многими авторами [43, 56, 57]. Так, в работах H.S. Erkal было установлено, что у больных со стадией N1−N2а отмечены более высокие показатели выживаемости, чем при стадиях N2б−N3. Также основным неблагоприятным прогностическим фактором плоскоклеточного рака, влияющим на 5-летнюю выживаемость, является экстракапсулярный рост [58, 52].

Кроме того, на выживаемость оказывает влияние уровень поражения шейных ЛУ. В опубликованных работах исследовательской группы под руководством M.J. Kirschner (1997) отмечены худшие показатели 5-летней выживаемости у пациентов с метастатичес-ким поражением ЛУ нижней трети шеи, которые со-ставляют 9 % против 63 % [59].

Несмотря на современные методы диагностики и лечения, остается много вопросов в отношении выявления первичной опухоли и выбора тактики лечения пациентов с метастазами в ЛУ шеи без ВПО. Так как группы больных немногочисленны и отсутствуют ран-домизированные исследования, до сих пор нет единой стратегии лечения.

На основании вышеперечисленного можно сделать выводы, что неблагоприятными прогностическими факторами данной патологии являются распространенность метастатического поражения, а также пора-жение ЛУ нижней трети шеи и наличие эктракапсулярной инвазии.

Тактика лечения, включающая лимфодиссекцию в ЛТ на область слизистой оболочки глотки и регионарные ЛУ шеи с двух сторон, дает возможность значительно улучшить показатели выживаемости. Учитывая, что частыми причинами прогрессирования является отдаленное метастазирование, оправданным выглядит применение системной терапии (ХТ, таргет-ная терапия) для лечения данной патологии.