Лучевая терапия на лимфоузлы

Раком лимфоузлов в народе называют лимфомы — злокачественные опухоли лимфатической системы. 

Далее в статье под термином «рак лимфоузлов» мы будем рассматривать лимфомы. Несмотря на свою злокачественность, они не являются на самом деле раком, и именно для данной группы заболеваний характерно первичное поражение лимфатических узлов.

Причины рака лимфоузов

До сих пор до конца не ясно, почему возникает рак лимфоузлов. На сегодняшний день известно, что у таких больных имеются определенные мутации, при которых начинается бесконтрольный рост и размножение лимфоцитов — клеток иммунной системы. Хотя есть множество людей, у которых такие мутации обнаружены, но у них никогда не развивается рак лимфоузлов. Очевидно, должны быть какие-то дополнительные причины.

Установлено, что риск развития лимфом увеличивается при наличии следующих факторов риска:

• Иммунодефицитные состояния, причем как врожденные, так и приобретенные. Из врожденных иммунодефицитов отмечают синдром Вискота-Олдрича, Луи-Бара и др. Приобретенные иммунодефициты возникают при СПИДе, лечение цитостатиками и высокими дозами глюкокортикостероидов. Искусственный иммунодефицит создается после трансплантации органов, чтобы не было реакции отторжения.
• Некоторые вирусные инфекции, например вирус Эпштейна-Барр, который вызывает такое распространенное среди детей заболевание как мононуклеоз, тот же ВИЧ, вирус гепатита С и Т-лимфотропный вирус.
• Воздействие промышленных и бытовых канцерогенов, в том числе гербициды, инсектициды и др.
• Некоторые аутоиммунные патологии. Например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.
• Воздействие ионизирующего излучения. Большое количество заболеваний раком лимфатической системы отмечалось у ликвидаторов последствий катастрофы на ЧАЭС и после бомбардировки Хиросимы и Нагасаки. В настоящее время одним из факторов риска является получение лучевой терапии по поводу других злокачественных новообразований.

Симптомы рака лимфоузлов

Симптомы рака лимфатической системы весьма разнообразны, но все их можно объединить в три большие группы:

• Увеличение лимфатических узлов, или лимфаденопатия. Лимфоузлы увеличиваются постепенно и безболезненно. Если они располагаются близко к поверхности кожи, например, в области шеи, в подмышечной впадине или в паху, они легко визуализируются или пальпируются. Нередко пациенты сами обращаются к врачу, обнаружив у себя такую проблему. Если заболевание начинается с поражения внутренних лимфоузлов, могут быть симптомы, связанные со сдавлением внутренних органов, например, боли, кашель и др. Однако эти признаки появляются, когда рак достигает достаточно большого размера, чтобы вызвать компрессию органов.
• В-симптомы. Это триада признаков — стойкое повышение температуры, не связанное с инфекцией, ночные поты и снижение веса. Наличие В-симптомов при раке лимфатической системы имеет большое значение для определения стадии заболевания и влияет на выбор метода лечения.
• Симптомы, которые развиваются, когда рак переходит с лимфоузлов на внутренние органы. Здесь симптоматика может быть самой разнообразной. Часто поражаются оболочки головного мозга, кости, селезенка. Соответственно, возникают неврологические проявления (боли в голове, рвота, нарушение зрения), боли в костях, снижение мозгового кроветворения и др.

Классификация рака лимфоузлов

Лимфомы делятся на две большие группы — ходжкинские и неходжкинские. Отличить один вид от другого можно только с помощью специального лабораторного обследования.

Ходжкинская лимфома названа в честь врача, который впервые описал ее и предложил выделить это заболевание в отдельную группу. Основным диагностическим критерием для постановки такого диагноза служит обнаружение при морфологическом исследовании лимфоузла клеток Березовского-Штернберга.

Второй вид рака лимфоузлов — это неходжкинские лимфомы. Это очень обширная группа заболеваний, имеющая сложную классификацию. В зависимости от пораженного пула клеток, выделяют В-клеточные лимфомы, которые развиваются из В-лимфоцитов, и Т-клеточные лимфомы, которые развиваются из Т-лимфоцитов (лимфоцитов тимуса или вилочковой железы). Каждая из этих групп делится на подгруппы.

Также в зависимости от быстроты течения выделяют индолентные, агрессивные и высокоагрессивные формы. Индолентные формы рака лимфоузлов протекают медленно и относительно благоприятно. При отсутствии лечения, средняя продолжительность жизни составляет 7-10 лет. Однако радикального излечения в этом случае добиться сложно — опухоль склонна к многократному рецидивированию, даже после высокодозной химиотерапии и трансплантации стволовых клеток. Агрессивные и высокоагрессивные лимфомы при отсутствии лечения приводят к гибели больного в течение 1-2 лет. Однако при применении терапии, есть высокие шансы на полное выздоровление.

Стадии рака лимфоузлов

Стадия рака лимфоузлов определяется исходя из клинической картины и распространенности опухолевого поражения. Для этого используется классификация Ann Arbor:

1 стадия — поражены лимфоузлы только одной лимфатической зоны.

2 стадия — поражены лимфоузлы 2 и более зон по одну сторону диафрагмы.

3 стадия — поражены лимфоузлы по обе стороны диафрагмы.

4 стадия — рак выходит за пределы лимфатической системы и поражает другие органы и ткани, например, печень, костный мозг.

Эта классификация дополняется модификацией Cotswold:

• А — В-симптомы отсутствуют.
• В — имеется хотя бы 1 В-симптом.
• Е — обнаруживаются очаги внеузлового поражения.
• S — имеется поражение селезенки.
• X — массивное раковое поражение тканей и внутренних органов.

Диагностика рака лимфоузлов

В рамках диагностики рака лимфатической системы требуется комплексный подход, который направлен на подтверждение диагноза и на определение его стадии.

Диагноз выставляется только после патоморфологического исследования фрагмента пораженного лимфоузла. С этой целью необходимо произвести биопсию. Полученный материал заливают парафином и делают из него препараты, нарезая опухоль тонким слоем, чтобы ее можно было исследовать под микроскопом. Также применяют дополнительные лабораторные методы диагностики, например, иммуногистохимическое окрашивание, молекулярно-генетические тесты и др.

Для определения стадии заболевания используют лучевые методы диагностики:

• ПЭТ-КТ.
• КТ.
• МРТ.
• УЗИ.
• Сцинтиграфию.

С их помощью визуализируют пораженные лимфоузлы и внелимфатические очаги.

Лечение рака лимфатической системы

Лечение рака лимфоузлов будет зависеть от гистологического варианта опухоли, стадии заболевания, возраста больного и его общего состояния. Для каждого вида лимфом разработаны свои протоколы лечения с учетом перечисленных факторов. В целом используются следующие методы:

• Химиотерапия.
• Лучевая терапия.
• Хирургическое вмешательство.
• Таргетная терапия.
• Другие методы лечения.

Химиотерапия

Химиотерапия является основным методом лечения подавляющего большинства видов рака лимфатической системы. Лечение состоит из нескольких блоков, например, индукции ремиссии, консолидации ремиссии и поддерживающей терапии. В ряде случаев, когда опухоль очень агрессивна, или имеются рецидивы, применяется высокодозная полихимиотерапия с последующей трансплантацией стволовых клеток.

Химиопрепараты могут вводиться системно (перорально или внутривенно) или локально, в частности в спинномозговой канал. Это необходимо в случаях, когда есть высокий риск поражения оболочек головного и спинного мозга.

Лучевая терапия

Как самостоятельный метод лечения рака лимфатической системы, лучевая терапия применяется редко, например, при локализованных поражениях относительно доброкачественных лимфом.

Также лучевая терапия используется в качестве паллиативного лечения для уменьшения симптомов заболевания. Например, для купирования костных болей, уменьшения объема опухолевой массы при компрессии внутренних органов и др.

Хирургическое лечение

Хирургические вмешательства при раке лимфоузлов выполняются с паллиативной целью, для устранения жизнеугрожающих состояний. Например, при перфорации органов ЖКТ, при развитии механической желтухи и др. Как основной метод лечения, хирургия используется при изолированном поражении внутренних органов, например, желудочно-кишечного тракта, но в этом случае все равно необходимо назначение химиотерапии.

Другие методы лечения

В схемы лечения многих видов лимфом включено применение таргетных препаратов, иммунотерапии, моноклональных антител и др. Такие методы позволяют добиться ремиссии у большего количества пациентов, улучшают результаты лечения при развитии рецидивов и увеличивают общую продолжительность жизни.

Возможные осложнения

При раке лимфоузлов можно ожидать следующие виды осложнений:

• Сдавление опухолевыми массами внутренних органов с развитием соответствующей симптоматики. В ряде случаев оно может носить жизнеугрожающее состояние. Например, увеличенные медиастинальные лимфоузлы могут приводить к компрессии пищевода или крупных кровеносных сосудов данной области. Увеличенные внутрибрюшные и забрюшинные лимфоузлы могут сдавливать кишечник, мочеточники или желчевыводящие протоки с развитием таких серьезных осложнений как кишечная непроходимость, острая задержка мочи, механическая желтуха.
• Если опухоль прорастает стенки кишечника или желудка, может произойти перфорация органа с выходом его содержимого в брюшную полость. Это неизбежно приводит к развитию перитонита.
• Еще одним серьезным осложнением рака лимфоузлов является глубокий иммунодефицит, который приводит к развитию смертельно опасных инфекций.
• Агрессивные виды лимфом склонны к быстрому распространению с вовлечением в процесс костного мозга, головного и спинного мозга. Это приводит к нарушению кроветворения, которое провоцирует развитие тяжелых анемий и тромбоцитопений с кровотечениями. Помимо этого, еще больше усугубляется иммунодефицит. При вовлечении в процесс центральной нервной системы, могут отмечаться судороги, потеря сознания, парезы, параличи и другая неврологическая симптоматика.

Прогноз

Прогноз рака лимфоузлов зависит от многих факторов. Ключевыми моментами здесь является:

• Вид лимфомы.
• Распространенность процесса.
• Возраст пациента.
• Общее состояние пациента на момент постановки диагноза.
• Возможность проведения радикального лечения.

В целом при лечении лимфом 1-2 стадии удается добиться полной 5-летней ремиссии более чем в 80% случаев. Неблагоприятными прогностическими признаками является: возраст старше 60 лет, вовлечение в процесс косного мозга и наличие внелимфатических очагов поражения.

Профилактика

В рамках профилактики рекомендуется избегать воздействия факторов риска, вызывающих рак лимфоузлов, если это возможно. Лицам, которые относятся к группе риска, рекомендуется проходить регулярные медицинские обследования.

Новости онкологии

25.08.2015

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, Лауреат Государственной премии РФ (2001 г.),
Лауреат премии Правительства РФ (2016 г.), главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва

За последние годы отмечается неуклонное снижение частоты локальных рецидивов в оперированной молочной железе, на грудной стенке и региональных лимфоузлах у больных операбельным раком молочной железы. Этому способствуют возрастающие диагностические способности по ранней постановке диагноза, выработанные стандарты выполнения операций и послеоперационной лучевой терапии, способность современных морфологических исследований определить стадию, биологические свойства и прогноз заболевания. Однако важнейшим считается назначение практически всем больным системной адъювантной терапии (химио- и/или гормонотерапии), которая достоверно снижает риск развития отдаленных и локальных рецидивов. Возросшие возможности системной терапии трансформировали хирургические подходы к выполнению операции: возрастает частота выполнения резекций вместо мастэктомии и отказ от выполнения подмышечных лимфодиссекций у больных с отсутствием клинически определяемых подмышечных лимфоузлов.

Остается неясным вопрос, какой объем лучевой терапии необходим больным с операбельным раком молочной железы, которые получают адъювантную системную терапию? Два исследования, посвященные этому вопросу, были опубликованы в июльском номере The New England Journal of Medicine.

Первое исследование – долгожданное исследование EORTC, посвященное роли лучевой терапии на парастернальные лимфоузлы у больных раком молочной железы центральной и медиальной локализации [2]. В исследование включались больные I-III стадий после выполнения хирургического лечения (мастэктомии или резекции с подмышечной лимфаденоэктомией) центральной и медиальной локализации независимо от наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах и латеральной локализации только при обнаружении метастазов в подмышечные лимфоузлы. Все больные получали лучевую терапию на оставшуюся молочную железу в случае ее резекции или послеоперационный рубец в случае мастэктомии. Больные, которые были рандомизированы в экспериментальную группу, дополнительно получали лучевую терапию на регионарные лимфоузлы (надключичные, медиастинальные) в разовой дозе 2 Гр и суммарной 50 Гр. Больные в зависимости от стадии заболевания могли получать системную адъювантную терапию. Основным критерием эффективности была общая выживаемость. Вторичными критериями были безрецидивная выживаемость, выживаемость без отдаленных метастазов и число умерших от рака молочной железы.

За период 1996-2004 гг. в исследование были включены 4004 больных, из которых у 24% была выполнена мастэктомия и у 76% резекция молочной железы, у 60% опухоль была pT1, метастазы в подмышечных лимфоузлах отсутствовали у 44% и еще у 43% были рN1, адъювантная химиотерапия не проводилась у 15%. Облучение подмышечных лимфоузлов проведено у 7,4% в контрольной группе и у 8,3% в группе с дополнительным облучением региональных лимфоузлов.

При медиане наблюдения 11 лет 10-летняя общая выживаемость составила 82,3% в контроле и 80,7% в группе дополнительного облучения региональных лимфоузлов (HR=0,87, p=0,06). За 10 лет от рака молочной железы умерли 12,5% больных в группе контроля и 14,4% в группе дополнительного облучения (HR=0,82, р=0,02). Число больных, которые должны получить дополнительную лучевую терапию, с тем чтобы сохранить одну жизнь, составило 39 человек.

Частота и локализация прогрессирования заболевания представлена в таблице 1. Показатель 10-летней безрецидивной выживаемости составил 69,1% в контрольной группе и 72,1% в группе дополнительной лучевой терапии на регионарные лимфоузлы (HR=0,89, р=0,04). Безрецидивная выживаемость без отдаленных метастазов составила 75% и 78% соответственно (р=0,02). Из таблицы очевидно, что частота метастазирования в парастернальные лимфоузлы и надключичные лимфоузлы в группе контроля низкая и составляет 0,8% и 2% соответственно. Облучение этих зон уменьшает риск развития метастазов, однако это не сказывается на отдаленных результатах. Наибольшая разница в результатах лечения между контрольной группой и группой дополнительного облучения региональных лимфоузлов отмечена не в частоте развития региональных рецидивов (как ожидалось при планировании исследования), а в частоте развития отдаленных метастазов (4%), что непонятно. Подгрупповой анализ не выявил субпопуляцию больных, у которых проведение дополнительного облучения региональных лимфоузлов достоверно улучшало общую выживаемость.

Таблица 1. Частота и локализация прогрессирования рака молочной железы и отдаленная токсичность [2].

В группе дополнительного облучения региональных лимфоузлов достоверно чаще наблюдали развитие фиброза легких и признаков кардисклероза. Не отмечено разницы в частоте развития вторых раков, включая ипсилатеральный и контралатеральный рак молочной железы.

На основании полученных результатов авторы делают вывод, что у больных с центральной и медиальной локализацией рака молочной железы облучение парастернальных и надключичных лимфоузлов со стороны поражения снижает частоту развития региональных рецидивов и улучшает показатели 10-летней безрецидивной выживаемости, уменьшает число больных, умерших от рака молочной железы, но не приводит к достоверному улучшению отдаленных результатов.

В исследовании MA20 больные раком молочной железы после выполнения радикальной резекции с подмышечной лимфаденэктомией или биопсией сентинальных лимфоузлов после проведения адъювантной химиотерапии были рандомизированы в группу лучевой терапии оставшейся части молочной железы только (контрольная группа) или в группу облучения молочной железы и региональных лимфоузлов (подмышечные, надключичные и парастернальные) [2]. Основным критерием эффективности была общая выживаемость. Вторичными критериями были безрецидивная выживаемость, выживаемость без локорегионального прогрессирования и выживаемость без отдаленных метастазов.

В исследование были включены 1832 пациентки, у большинства из которых имелась первичная опухоль Т1-2 (99%), метастазы в подмышечных лимфоузлах числом от 1 до 3 (85%), наличие рецепторов эстрогенов (75%). Большинство больных получили антрациклин- и таксансодержащую адъювантную химиотерапию (91%) совместно с адъювантной гормонотерапией (80%).

Как и в предыдущем исследовании, не отмечено достоверной разницы в показателях 10-летней выживаемости, которые составили 81,8% в контроле и 82,8% в группе облучения региональных лимфоузлов. При подгрупповом анализе обнаружена тенденция лучшей выживаемости в группе облучения региональных лимфоузлов у больных с отрицательными рецепторами эстрогенов: 81,3% и 73,9% (HR=0,69, р=0,05). Показатель 10-летней безрецидивной выживаемости был достоверно лучше в группе дополнительного облучения и составил 95,2% в сравнении с 92,2% в контроле (HR=0,59, р=0,01). Большинство региональных рецидивов заболевания отмечено в подмышечной (63%) и надключичной (27%) областях. Безрецидивная выживаемость без отдаленных метастазов составила 82,4% в контроле и 86,3% в группе дополнительного облучения (HR=0,76, р=0,03). У больных с дополнительным облучением региональных лимфоузлов чаще наблюдали развитие постлучевых пневмонитов и лимфостаза.

Авторы сделали вывод, что у больных раком молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы добавление к облучению оставшейся части молочной железы лучевой терапии на региональные лимфоузлы не улучшает общую выживаемость, но снижает частоту прогрессирования (локорегионального и отдаленного).

Таким образом, оба исследования не смогли улучшить общую выживаемость больных за счет облучения региональных лимфоузлов, но достоверно уменьшили частоту местного и отдаленного метастазирования. Возможной причиной этого является высокая эффективность современной системной адъювантной терапии по предотвращению развития прогрессирования заболевания. Все большая частота выявления ранних форм рака молочной железы уменьшает число больных, которым можно было рекомендовать облучения региональных лимфоузлов. Частота локорегионального прогрессирования без лучевой терапии в настоящее время не превышает 5%.

Какие выводы были сделаны из результатов этих исследований экспертами в области лечения операбельного рака молочной железы? Для этого следует обратиться к рекомендациям Санкт-Галленовского консенсуса, который опубликован в августовском номере Annals of Oncology [3]. Согласно консенсусу у больных после органосохранной операции следует ограничиться облучением только оставшейся части молочной железы при отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах. При обнаружении метастазов в подмышечных лимфоузлах эксперты рекомендуют облучение подмышечной и надключичной областей, но лишь единицы считают необходимым включение в зону облучения парастернальной области независимо от локализации первичной опухоли. После мастэктомии адъювантная лучевая терапия показана при Т3 и наличии метастазов в подмышечных лимфоузлах числом более 3. При числе метастазов от 1 до 3 лучевая терапия показана в случае наличия дополнительных неблагополучных прогностических факторов, к числу которых относится наличие в опухоли лимфоваскулярной инвазии, высокой степени злокачественности, прорастания опухолью капсулы лимфоузла с распространением на клетчатку. Лучевая терапия после мастэктомии проводится с включением грудной клетки и региональных лимфоузлов. При этом вновь большинство экспертов не рекомендует включать в зону облучения парастернальные лимфоузлы.

Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная терапия, лучевая терапия.

Литература:

1. Portmans P.M., Colette S., Kirkove C. et al. Internal mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer. N. Engl. J. Med. 2015, 373:317-27.
2. Whelan T.J., Olivotto I.A., Parulekar W.R. et al. Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer. N. Engl. J. Med. 2015, 373:307-16.
3. Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsch A. et al. Tailoring therapies – improving the management of early breast cancer: St. Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015. Ann. Oncol. 2015, 26:1533-1546.