Лимфома ходжкина с поражением шейных лимфоузлов

Информация для родителей

Лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина или лимфогранулематоз) – злокачественное заболевание лимфатической системы.

Причины развития

Лимфома Ходжкина (ЛХ) возникает из-за злокачественного изменения (мутации) В-лимфоцит‎ов‎. В-лимфоциты — это белые кровяные клетки крови, которые находятся в основном в лимфатической ткани. Поэтому лимфома Ходжкина может развиваться везде, где есть лимфатическая ткань, также она может поражать и другие органы (печень, костный мозг‎, лёгкие и/или селезёнку).

Распространенность

• Лимфома Ходжкина занимает 5-е место в структуре заболеваемости у детей и подростков и состаляет 5-7%.
• Заболеваемость лимфогранулематозом в России составляет 0,8 на 100 тыс. детского населения.
• Наиболее часто болеют дети и подростки старше 11 лет.
• В детском и подростковом возрасте мальчики болеют немного чаще, чем девочки, соотношение по полу составляет 1,6 : 1 (мальчики : девочки).

Формы

Морфологическим субстратом опухоли являются  клетки Березовского-Штенберга-Рид, однако, их количество в опухолевой ткани редко превышает 10%. Второй вариант клеток – клетки Ходжкина, которые являются провариантом клетки Березовского-Штенберга-Рид. В зависимости от того, как выглядит ткань опухоли под микроскопом, выделяют пять форм лимфомы Ходжкина.

• Вариант болезни Ходжкина с  лимфоцитарным преобладанием составляет 5-6% от всех случаев ЛХ. Клеток Березовского-Штенберга-Рид очень мало.
• Смешанно-клеточный вариант диагностируется у трех четвертей пациентов. Клетки Березовского-Штенберга-Рид и клетки Ходжкина встречаются в достаточном количестве.
• Лимфоцитарное истощение – наиболее редко встречающийся морфологический вариант опухоли (менее 1%).
• Наиболее часто встречается вариант лимфомы Ходжкина с нодулярным склерозом.
• При нодулярном лимфоидном преобладании ткань лимфатического узла полностью или частично замещена инфильтратом нодулярного строения, часто сочетающегося с зонами диффузного роста.

Клинические стадии

Клиническая стадия определяется согласно классификации Ann Arbor (1971), дополненной рекомендациями, принятыми в Котсвольде (1989):

I стадия — поражение одной или двух группы лимфатических узлов (I) или одного нелимфатического органа (или ткани) — (IE);

II стадия — поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (II) или вовлечение одного нелимфатического органа (или ткани) и одной (или более) лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (IIE), поражение селезенки (IIS);

III стадия — поражение лимфатической системы по обе стороны диафрагмы (III), которое может сочетаться с локализованным вовлечением одного нелимфатического органа или ткани (IIIE), или с вовлечением селезенки (IIIS), или поражением того и другого (IIIES);

IV стадия — распространенное поражение одного и более нелимфатических органов (легких, плевры, перикарда, костного мозга, костей и проч.) в сочетании или без вовлечения лимфатических узлов.

На рис. 1 представлены зоны поражения при лимфоме Ходжкина.

Рис. 1. Зоны поражения при болезни Ходжкина

Симптомы

Первым и наиболее характерным симптомом при лимфоме Ходжкина является увеличение лимфатических узлов. Лимфатические узлы, как правило, безболезненные, плотные, подвижные, часто в виде конгломератов (напоминают «мешок с картошкой»). Наиболее часто увеличенные лимфоузлы можно заметить на шее (рис. 2), в области подмышек, рядом с ключицей, в паху или одновременно в нескольких местах.  Лимфатические узлы могут увеличиваться и там, где их нельзя прощупать, например, в грудной клетке, животе, в области таза.

Рис. 2. Поражение шейных лимфатических узлов при лимфоме Ходжкина.

Если увеличенные лимфоузлы находятся в грудной клетке (средостении) (рис. 3), могут появляться приступы кашля или одышка.

Иногда увеличиваются печень и селезенка (в медицинской практике это называется гепатомегалия и спленомегалия).

Поражение ЦНС может развиться в далеко зашедших случаях лимфомы Ходжкина.

Поражение костей: чаще поражаются позвонки, тазобедренные суставы.

Вовлечение костного мозга встречается в 5-10% случаев болезни Ходжкина.

У детей могут появляться общие симптомы заболевания: повышение температуры тела выше 38°С в течение трех дней без признаков инфекционных заболеваний, сильные ночные поты, потеря веса более, чем на 10% за последние 6 месяцев без видимой причины, утомляемость, слабость, кожный зуд по всему телу. Эти симптомы в медицинской практике называют В-симптомами и обозначают буквой «В», их используют в определении стадии заболевания.

Для стадирования необходимо учитывать биологическую активность заболевания. Определяется она на основании двух и более следующих показателей: СОЭ ≥ 30 мм/час; фибриноген ≥ 4 г/л; альбумин ≤ 40 %; СРБ (++ и более); число лейкоцитов ≥ 12х10 /л; альфа-2-глобулин ≥ 12%

Диагностика

Если после тщательного осмотра педиатр находит признаки лимфомы Ходжкина, то он дает направление в специализированный стационар (клинику детской онкологии и гематологии).

В стационаре проводятся:

• Исследование пораженной ткани. Основным методом диагностики лимфомы является биопсия (оперативное удаление пораженного лимфатического узла или ткани и изучение материала под микроскопом). По результатам исследования образца ткани можно точно определить, болен ребенок лимфомой Ходжкина, и если да, то каким именно ее видом.
• Анализ распространенности болезни в организме. После установления диагноза необходимо выяснить, насколько болезнь успела распространиться по организму и какие органы она успела поразить. С этой целью выполняют  ПЭТ-КТ всего тела с глюкозой. По показаниям проводят исследование костного мозга (трепан–биопсия костного мозга у больных с IВ, IIB-IV стадиями), остеосцинтиграфию, МРТ при костных поражениях.
• Если в анамнезе имеется сердечно-сосудистая патология, выслушивается сердечный шум, выполняется ФВЛЖ (функция выброса левого желудочка).

Рис. 3. Поражение внутригрудных лимфатических узлов при лимфоме Ходжкина

Современные подходы к лечению

Основное место в лечении лимфомы Ходжкина занимает химиотерапия.

Химиотерапия – это лечение лекарственными препаратами (цитостатиками), которые блокируют деление или убивают опухолевые клетки. Максимального эффекта можно добиться используя комбинации цитостатиков (полихимиотерапия — ПХТ), которые по-разному действуют на клетки.

Полихимиотерапия проводится в соответствии с группой риска, в которую отнесен больной при первичном стадировании, в специализированном стационаре.

Рис.4

Первый цикл ПХТ начинается сразу же после подтверждения диагноза и установления стадии, в случае проведения оперативного лечения полихимиотерапия начинается через 5 дней после операции.

После химиотерапии проводится лучевая терапия (облучение) пораженных зон. Лучевая терапия должна начинаться в течение 14 дней от окончания химиотерапии при нормальных показателях крови.

В России сегодня используются две основные программы лечения лимфомы Ходжкина: DAL-HD и СПбЛХ. Оба протокола включают в себя полихимиотерпию и завершающую лучевую терапию. Количество циклов ПХТ зависит от стадии болезни и от выбора терапевтической группы, по которой лечат пациента. Больные обычно получают следующую программу: при благоприятных вариантах (1-я группа риска) – 2 цикла химиотерапии, при промежуточном прогнозе (2-я группа риска) – 4 цикла химиотерапии, при неблагоприятных вариантах (3-я группа риска) – 6 циклов химиотерапии. Разделение больных на группы риска имеет некоторые отличия в зависимости от применяемого протокола.

В программе DAL-HD используются схемы OPPA/OEPA и COPP. В протоколе СПбЛХ –  схемы VBVP и ABVD.

Лучевая терапия

Завершающим этапом лечения лимфомы Ходжкина является облучение всех пораженных зон лимфатических узлов. Как правило, лучевую терапию начинают через 2 недели после окончания лекарственной терапии при нормализации показателей крови.

Доза облучения зависит от полноты ремиссии после лекарственной терапии: при достижении полной ремиссии (исчезновение всех клинических и радиологических признаков заболевания) в лимфатической зоне по данным ПЭТ-КТ доза облучения составляет 20 Гр. Если размер опухоли после полихимиотерапии уменьшился на 75% и более от первоначальной опухоли и/или отмечается снижение гиперфиксации РФП по ПЭТ-КТ до 2-3 по Deauville, то доза облучения составляет 25 Гр. При уменьшении  опухолевых образований менее чем на 75% и/или сохранении гиперфиксации РФП по ПЭТ-КТ 4-5 по Deauville, то дозу облучения увеличивают до 30 Гр.

Рис.5 План лучевого лечения. Пациент И., 4 года 6 мес. Лимфома Ходжкина IIст. с поражением шейных, надключичных, подключичных л/у слева, вилочковой железы, носоглотки. Состояние после 4 курсов курсов ПХТ, ремиссия. Облучение шейно-над-подключичных л/у слева с консолидирующей целью, СОД 20 Гр.

Рис.6 Пациентка М., 11лет. Лимфома Ходжкина II ст. с поражением мягких тканей шеи, лимфатических узлов шеи. Состояние после 2 курсов ПХТ. По данным контрольного ПЭТ/КТ метаболически значимых очагов не выявлено, ремиссия. Проведение лучевой терапии первично вовлеченных зон в суммарной очаговой дозе 20,0Гр с целью консолидации.

Критерии оценки полноты ремиссии

Критерии оценки ремиссии нужны врачу для определения необходимости продолжения лечения или интенсификации программ терапии, либо перевода пациента под динамическое наблюдение.

• Полная ремиссия — полный регресс всех признаков заболевания (клинических, гематологических и других проявлений болезни) по данным визуализирующих методов обследования, определяемая дважды с интервалом не менее 4 недель.
• Частичная ремиссия — уменьшение размеров опухолевых образований не менее, чем на 50% на срок от 4 недель при отсутствии новых очагов поражения.
• Стабилизация заболевания – уменьшение размеров опухолевых образований менее, чем на 50% или увеличение их не более, чем на 25% от первоначального объема при отсутствии новых очагов поражения.
• Прогрессирование — появление в процессе лечения новых очагов поражения или увеличение ранее имевшихся более, чем на 25%, а также появление симптомов интоксикации.
• Рецидив — появление новых очагов поражения после достижения полной ремиссии.

Диспансерное наблюдение

Наблюдение детей и подростков с лимфомой Ходжкина проводится в течение не менее 3-х лет после завершения лечебной программы.

В первом квартале пациент обследуется каждый месяц, в последующие 9 месяцев – каждый квартал и в последующие годы – раз в полгода.

Лимфома Ходжкина относится к числу наиболее излечиваемых онкологических заболеваний и около 80% пациентов живут более 10 лет после окончания лечения.

Лимфомы — это группа злокачественных заболеваний лимфоидной ткани, которые первично возникают вне костного мозга. Ранее данную группу заболеваний делили на неходжкинские лимфомы и лимфому Ходжкина. Однако с 2008 года классификация была пересмотрена и с тех пор данная нозология делится на 4 больших раздела:

• Опухоли, исходящие из зрелых В-клеток.
• Опухоли, исходящие из Т-клеток и NK-клеток (натуральных киллеров).
• Опухоли из гистиоцитов и дендритных клеток.
• Лимфомы Ходжкина.

Тем не менее, термин неходжкинские лимфомы продолжает использоваться как пациентами, так и многими врачами.

Стадирование лимфом происходит с использованием классификации Ann Arbor в модификации Cotswold. 4 стадия является последней и самой тяжелой. Она выставляется при наличии следующих критериев:

1. Множественное поражение, как минимум одного экстралимфатического органа, вне зависимости от поражения лимфоузлов.
2. Поражение экстралимфатического органа при наличии пораженных отдаленных лимфоузлов.
3. Наличие поражения печени и/или костного мозга (лейкемизация).

Диагностика

При первичном обследовании, установленный диагноз лимфопролиферативного заболевания должен содержать следующую информацию:

• Диагноз опухоли, сформулированный согласно с действующей классификацией Всемирной организации здравоохранения.
• Стадия заболевания (распространенность опухолевого процесса).
• Общее состояние пациента.

Согласно современному алгоритму диагностики, для постановки диагноза лимфома, пациенту должно быть проведено:

1. Полноценное клиническое обследование: КТ (шеи, грудной клетки, брюшной полости, органов малого таза), УЗИ (периферических лимфоузлов, органов малого таза и брюшной полости, забрюшинного пространства). Как правило, данные методы используются вместе, однако предпочтение чаще отдается компьютерной томографии. Кроме того, зачастую для постановки диагноза выполняется ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой и МРТ.
2. Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и проведением иммунофенотипирования методом проточной цитометрии.
3. Морфологическое заключение. Является ключевым методом, позволяющим доказать наличие злокачественного новообразования и установить его морфологическую принадлежность. При определении типа лимфомы, недостаточно сделать стандартную гистологию. Важнейшее значение имеет иммуногистохимическое исследование, а также в некоторых случаях молекулярно-генетическое тестирование.

Определение размеров лимфоузлов является ключевым фактором, определяющим их поражение. Считается, что размеры шейных лимфоузлов не должны превышать 30 мм, средостения — 25 мм, подключичных — 6 мм, а паховые — не более 40 мм. Кроме того, пораженные лимфоузлы, как правило, имеют круглую форму.

Для оценки распространенности процесса и исключения лейкемизации (поражения костного мозга), которая отмечается на 4 стадии лимфомы, проводится гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга.

Симптомы

В связи с тем, что заболевание может поражать любую часть организма, лимфома на 4 стадии имеет крайне разнообразные клинические проявления. Наиболее часто отмечаются:

• Беспричинное повышение температуры тела.
• Необъяснимое снижение массы тела.
• Клиника острого живота.
• Тошнота и рвота.
• Желудочно-кишечное кровотечение.
• Кишечная непроходимость.
• Увеличение живота.
• Затруднение дыхания и глотания.
• Потеря голоса.
• Изнуряющий кашель.
• Увеличение сосудистого рисунка шеи и лица.
• Возможно поражение ЦНС с судорогами и потерей сознания.
• Появление выпота в брюшной или плевральной полости.
• Спленомегалия (увеличение селезенки).

Лечение

Современное лечение 4 стадии лимфомы в некоторых случаях оставляет шансы на полное излечение. В связи с этим, с пациентами детородного возраста, как правило, обсуждается вопрос криоконсервации спермы либо яйцеклеток перед началом химиотерапии и лучевой терапии.

Поскольку лимфомы — это группа крайне гетерогенных заболеваний, то тактика их лечения будет определяться гистологической формой новообразования, степенью дифференцировки и другими критериями. Оценка эффективности лечения проводится после нескольких циклов полихимиотерапии, после завершения химиотерапевтического этапа, а также после всей программы лечения.

Лечение лимфомы Ходжкина

В связи с наличием альтернативных терапевтических схем, эффективных при лечении лимфогранулематоза, предпочтение тому или иному протоколу отдается с учетом клинической ситуации.

У пациентов старше 60 лет применяется схема, включающая 6-8 курсов ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). После этого следует лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 30-36 Грей на опухолевые очаги, превышающие 2.5 см.

У молодых пациентов при лечении лимфомы Ходжкина 4 стадии предпочтение отдается более интенсивным протоколам — BEACOPP эскалированный или BEACOPP 14 (этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, блеомицин, прокарбазин, преднизолон, Г-КСФ) с последующим облучением крупных очагов (более 2.5 см) и применением колониестимулирующих факторов. Лимфома Ходжкина у детей лечится по стандартному протоколу Euro-Net-C1 с последующим облучением или без него.

Лечение неходжкинских лимфом

В связи с тем, что данная группа заболеваний включает множество гистологических вариантов, существуют различные протоколы, применяющиеся для лечения 4 стадии лимфом:

1. R-CHOP (ритуксимаб, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, преднизолон).
2. R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон).
3. R-FCM (ритуксимаб, флударабин, митоксантрон, циклофосфамид).
4. RB (ритуксимаб, бендамустин).
5. R-CEPP (ритуксимаб, циклофосфамид, этопозид, прокарбазин, преднизолон).
6. R-CEOP (ритуксимаб, циклофосфамид, этопозид, винкристин, преднизолон).
7. R-CNOP (ритуксимаб, циклофосфамид, митоксантрон, винкристин, преднизолон).

Подобных протоколов для лечения лимфом на 4 стадии существует гораздо больше. Предпочтение в пользу той или иной схемы отдается врачом с учетом клинических особенностей и гистологического варианта опухоли.

Возможно также применение лучевой терапии в суммарной очаговой дозе до 40 Гр в зависимости от состояния пациента. Хирургическое лечение чаще носит паллиативный характер и выполняется по жизненным показаниям.

При наступлении ремиссии, контрольные осмотры пациенты проходят каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, далее каждые полгода в течение последующих 3 лет и затем 1 раз в год.

Прогноз при 4 стадии лимфомы

При лимфоме Ходжкина использование современных лечебных схем, даже на 4 стадии заболевания, в большинстве случаев позволяет достичь ремиссии. Ее продолжительность зависит от многих факторов, в том числе от состояния пациента и распространенности опухолевого процесса до начала лечения.
Если говорить о неходжкинских лимфомах, стоит отметить, что для большинства пациентов с 4 стадией, радикального лечения не существует. Тем не менее, в части случаев вопрос ставится именно о полном излечении.

Подобная гетерогенность связана с наличием как крайне высокоагрессивных форм, которые практически не отвечают на терапию, так и заболеваний, хорошо поддающихся лечению, которые в процессе лечения могут трансформироваться в более злокачественные.

Перспективы лечения лимфом 4 стадии связаны, прежде всего, с развитием молекулярно-биологического тестирования и появлением новых молекулярных мишеней для таргетных препаратов.