Хронический гепатит в лимфоциты

Хронический гепатит – это воспалительное заболевание, характеризующееся фиброзными и некротическими изменениями ткани и клеток печени без нарушения структуры долек и признаков портальной гипертензии. В большинстве случаев пациенты жалуются на дискомфорт в области правого подреберья, тошноту, рвоту, нарушение аппетита и стула, слабость, снижение работоспособности, похудение, желтушность, зуд кожи. Диагностические мероприятия заключаются в проведении биохимического анализа крови, УЗИ органов брюшной полости, биопсии печени. Терапия направлена на нейтрализацию причины патологии, улучшение состояния пациента и достижение стойкой ремиссии.

Общие сведения

Хронический гепатит – это воспалительное поражение паренхимы и стромы печени, развивающееся под действием различных причин и продолжающееся больше 6 месяцев. Патология представляет серьезную социально-экономическую и клиническую проблему в связи с неуклонным ростом заболеваемости. По данным статистики, в мире зафиксировано 400 млн. больных хроническим гепатитом В и 170 млн. пациентов с хроническим гепатитом С, при этом ежегодно добавляется более 50 млн. впервые выявленных гепатитов В и 100-200 млн. гепатитов С. Все хронические гепатиты занимают примерно 70% в общей структуре патологических процессов печени. Болезнь встречается с частотой 50-60 случаев на 100 000 населения, заболеваемости в большей степени подвержены мужчины.

За последние 20-25 лет накоплено немало важных сведений о хроническом гепатите, стал понятен механизм его развития, поэтому разработаны более эффективные способы терапии, которые постоянно совершенствуются. Изучением вопроса занимаются врачи инфекционисты, терапевты, гастроэнтерологи и другие специалисты. Исход и эффективность терапии напрямую зависят от формы гепатита, общего состояния и возраста пациента.

Хронический гепатит

Причины

Причиной хронического гепатита чаще всего является ранее перенесенный вирусный гепатит В, С, Д, иногда А. Каждый возбудитель по-разному воздействует на печень: вирус гепатита В не вызывает разрушения гепатоцитов, механизм развития патологии связан с иммунной реакцией на микроорганизм, который активно размножается в клетках печени и других тканях. Вирусы гепатита С и Д оказывают непосредственное токсическое воздействие на гепатоциты, вызывая их гибель.

Второй распространенной причиной патологии считается интоксикация организма, вызванная воздействием алкоголя, лекарственных препаратов (антибиотики, гормональные средства, противотуберкулезные медикаменты и т. п.), тяжелых металлов и химикатов. Токсины и их метаболиты, накапливаясь в клетках печени, вызывают сбой в их работе, накопление желчи, жиров и обменные нарушения, которые приводят к некрозу гепатоцитов. Помимо этого, метаболиты являются антигенами, на которые активно реагирует иммунная система. Также хронический гепатит может сформироваться в результате аутоиммунных процессов, которые связаны с неполноценностью Т-супрессоров и образованием токсичных для клеток Т-лимфоцитов.

Факторы риска

Спровоцировать развитие патологии может:

нерациональное питание;
злоупотребление алкоголем;
неправильный образ жизни;
инфекционные заболевания;
малярия;
эндокардит;
различные болезни печени, которые вызывают метаболические нарушения в гепатоцитах.

Патогенез

Патогенез различных форм хронического гепатита связан с повреждением ткани и клеток печени, формированием иммунного ответа, включением агрессивных аутоиммунных механизмов, которые способствуют развитию хронического воспаления и поддерживают его в течение длительного времени.

Классификация

Хронический гепатит классифицируется по нескольким критериям: этиологии, степени активности патологии, данным биопсии. По причинам возникновения выделяют хронический вирусный гепатит В, С, Д, А, лекарственный, аутоиммунный и криптогенный (неясной этиологии). Степень активности патологических процессов может быть различной:

минимальной – АСТ и АЛТ выше нормы в 3 раза, увеличении тимоловой пробы до 5 Ед, росте гамма-глобулинов до 30%;
умеренной – концентрация АЛТ и АСТ повышаются в 3-10 раз, тимоловая проба 8 Ед, гамма-глобулины 30-35%;
выраженной – АСТ и АЛТ выше нормы более чем в 10 раз, тимоловая проба больше 8 Ед, гамма-глобулины больше 35%.

На основе гистологического исследования и биопсии выделяют 4 стадии хронического гепатита:

0 стадия – фиброз отсутствует
1 стадия – незначительный перипортальный фиброз (разрастание соединительной ткани вокруг клеток печени и желчных протоков)
2 стадия – умеренный фиброз с порто-портальными септами: соединительная ткань, разрастаясь, образует перегородки (септы), которые объединяют соседние портальные тракты, сформированные ветвями воротной вены, печеночной артерии, желчными протоками, лимфатическими сосудами и нервами. Портальные тракты располагаются на углах печеночной дольки, которая имеет форму шестиугольника
3 стадия – сильный фиброз с порто-портальными септами
4 стадия – признаки нарушения архитектоники: значительное разрастание соединительной ткани с изменением структуры печени.

Симптомы хронического гепатита

Общие проявления

Симптомы хронического гепатита вариабельны и зависят от формы патологии. Признаки при малоактивном (персистирующем) процессе слабо выражены либо совсем отсутствуют. Общее состояние пациента не меняется, но ухудшение вероятно после злоупотребления алкоголем, интоксикации, витаминной недостаточности. Возможны незначительные боли в области правого подреберья. Во время осмотра обнаруживается умеренное увеличение печени.

Клинические признаки при активной (прогрессирующей) форме хронического гепатита ярко выражены и проявляются в полном объеме. У большинства больных регистрируется диспепсический синдром (метеоризм, тошнота, рвота, нарушение аппетита, вздутие живота, изменение стула), астеновегетативный синдром (резкая слабость, утомляемость, снижение работоспособности, похудение, бессонница, головные боли), синдром печеночной недостаточности (желтуха, лихорадка, появление жидкости в брюшной полости, кровоточивость тканей), длительные или периодические боли в области живота справа.

На фоне хронического гепатита увеличиваются размеры селезенки и регионарные лимфатические узлы. Из-за нарушения оттока желчи развивается желтуха, зуд. Также на кожных покровах можно обнаружить сосудистые звездочки. Во время осмотра выявляется увеличение размеров печени (диффузное либо захватывающее одну долю). Печень плотная, болезненная при пальпации.

Хронические вирусные гепатиты

Хронический вирусный гепатит Д протекает особенно тяжело, для него характерна ярко выраженная печеночная недостаточность. Большинство пациентов жалуются на желтуху, зуд кожных покровов. Помимо печеночных признаков, диагностируются внепеченочные: поражение почек, мышц, суставов, легких и пр.

Особенность хронического гепатита С – длительное персистирующее течение. Более 90% острых гепатитов С завершаются хронизацией. У пациентов отмечается астенический синдром и незначительное увеличение печени. Течение патологии волнообразное, через несколько десятков лет она заканчивается циррозом в 20-40% случаев.

Хронические неинфекционные гепатиты

Аутоиммунный гепатит встречается у женщин от 30 лет и старше. Для патологии характерна слабость, повышенная утомляемость, желтушность кожи и слизистых, болезненность в правом боку. У 25 % больных патология имитирует острый гепатит с диспепсическим и астеновегетативным синдромом, лихорадкой. Внепеченочные признаки встречаются у каждого второго пациента, они связаны с поражением легких, почек, сосудов, сердца, щитовидной железы и других тканей и органов.

Лекарственный хронический гепатит характеризуется множественными признаками, отсутствием специфических симптомов, иногда патология маскируется под острый процесс или механическую желтуху.

Диагностика

Диагностика хронического гепатита должна быть своевременной. Все процедуры проводятся в отделении гастроэнтерологии. Окончательный диагноз ставят на основании клинической картины, инструментального и лабораторного обследования: анализа крови на маркеры, УЗИ органов брюшной полости, реогепатографии (исследование кровоснабжения печени), биопсии печени.

Лабораторные исследования

Анализ крови позволяет определять форму патологии благодаря обнаружению специфических маркеров – это частицы вируса (антигены) и антитела, которые образуются в результате борьбы с микроорганизмом. Для вирусного гепатита А и Е характерны маркеры только одного типа – anti-HAV IgM или anti-HЕV IgM.

При вирусном гепатите В можно обнаружить несколько групп маркеров, их количество и соотношение указывают на стадию патологии и прогноз: поверхностный антиген В (HBsAg), антитела к ядерному антигену Anti-HBc, Anti-HBclgM, НВеАg, Anti-HBe (он появляется только после завершения процесса), Anti-HBs (формируется при адаптации иммунитета к микроорганизму). Вирус гепатита Д идентифицируется на основании Anti-HDIgM, суммарных Anti-HD и РНК этого вируса. Главный маркер гепатита С – Anti-HCV, второй – РНК вируса гепатита С.

Функции печени оцениваются на основании биохимического анализа, а точнее, определении концентрации АЛТ и АСТ (аминотрансферазы), билирубина (желчного пигмента), щелочной фосфатазы. На фоне хронического гепатита их количество резко увеличивается. Поражение клеток печени приводит к резкому снижению концентрации альбуминов в крови и значительному увеличению глобулинов.

Инструментальная диагностика

УЗИ органов брюшной полости – безболезненный и безопасный способ диагностики. Он позволяет определить размеры внутренних органов, а также выявить произошедшие изменения. Самый точный метод исследования – биопсия печени, она позволяет определить форму и стадию патологии, а также подобрать наиболее эффективный метод терапии. На сновании результатов можно судить о степени распространенности процесса и тяжести, а также о вероятном исходе.

Лечение хронического гепатита

Лечение преследует цель устранения причины возникновения патологии, купирования симптомов и улучшения общего состояния. Терапия должна быть комплексной. Большинству пациентов назначают базисный курс, направленный на снижение нагрузки на печень. Всем больным с хроническим гепатитом необходимо сократить физические нагрузки, им показан малоактивный образ жизни, полупостельный режим, минимальное количество лекарственных препаратов, а также полноценная диета, обогащенная белками, витаминами, минералами (диета № 5). Необходимо исключить жирные, жареные, копченые, консервированные продукты, пряности, крепкие напитки (чай и кофе), а также алкоголь.

Медикаментозная терапия

При возникновении запоров показаны мягкие слабительные средства, для улучшения пищеварения – ферментные препараты без содержания желчи. Для защиты клеток печени и ускорения процессов восстановления назначают гепатопротекторы. Их следует принимать до 2-3 месяцев, желательно повторять курс приема таких лекарств несколько раз в год. При выраженном астеновегетативном синдроме используют поливитамины, природные адаптогены. Нередко применяют витамины в инъекциях: В1, В6, В12.

Интерферонотерапия

Вирусные хронические гепатиты плохо поддаются терапии, большую роль играют иммуномодуляторы, которые косвенно воздействуют на микроорганизмы, активизируя иммунитет пациента. Использовать самостоятельно эти медикаменты запрещено, так как они обладают противопоказаниями и особенностями.

Особое место среди таких препаратов занимают интерфероны. Их назначают в виде внутримышечных или подкожных инъекций до 3 раз в неделю; при этом возможно повышение температуры тела, поэтому перед инъекцией необходим прием жаропонижающих средств. Положительный результат после лечения интерфероном наблюдается в 25 % случаев хронических гепатитов. В детском возрасте эта группа препаратов используется в виде ректальных свечей. Если позволяет состояние пациента, проводят интенсивную терапию: применяют препараты интерферона и противовирусные средства в больших дозировках, например, комбинируют интерферон вместе с рибавирином и ремантадином (особенно при гепатите С).

Постоянный поиск новых лекарственных препаратов привел к разработке пегилированных интерферонов, в которых молекула интерферона соединена с полиэтиленгликолем. Благодаря этому лекарство может дольше находиться в организме и длительно бороться с вирусами. Такие медикаменты высокоэффективны, они позволяют сократить частоту их приема и продлить период ремиссии хронического гепатита.

Дезинтоксикационная терапия

Если хронический гепатит вызван интоксикацией, то следует провести дезинтоксикационную терапию, а также исключить проникновение токсинов в кровь (отменить лекарственный препарат, алкоголь, уйти с химического производства и т. п.).

Терапия аутоиммунного гепатита

Аутоиммунный хронический гепатит лечится глюкокортикоидами в комбинации с азатиоприном. Гормональные средства принимают внутрь, после наступления эффекта их дозу понижают до минимально допустимой. При отсутствии результатов назначают пересадку печени.

Профилактика и прогноз

Прогноз хронического гепатита зависит от вида болезни. Лекарственные формы практически полностью излечиваются, аутоиммунные также хорошо поддаются терапии, вирусные редко разрешаются, чаще всего они трансформируются в цирроз печени. Совмещение нескольких возбудителей, например, вируса гепатита В и Д, вызывает развитие наиболее тяжелой формы заболевания, которая быстро прогрессирует. Отсутствие адекватной терапии в 70% случаев приводит к циррозу печени.

Больные и носители вирусов гепатита не представляют большой опасности для окружающих, так как заражение воздушно-капельным и бытовым путем исключается. Заразиться можно только после контакта с кровью или другими биологическими жидкостями. Чтобы снизить риск развития патологии, нужно использовать барьерную контрацепцию во время полового акта, не брать чужие предметы гигиены. Для экстренной профилактики гепатита В в первые сутки после возможного заражения применяют человеческий иммуноглобулин. Также показана вакцинация против гепатита В. Специфическая профилактика других форм этой патологии не разработана.

Источник

Cам вирус гепатита В не цитопатогенен в отношении гепатоцита. Развитие заболевания зависит от изменений, происходящих в фазе репликации вируса; характера и выраженности иммунного ответа; выраженности аутоиммунных механизмов; активизации соединительной ткани в печени и процессов активации перекисного окисления липидов.

Изменения в гепатоцитах. происходящие в фазе репликации вируса

После того, как вирус гепатита В проник в кровоток, он с помощью белков pre-Sl и S2 проникает в гепатоцит, где происходит фаза репликации вируса, т.е. в гепатоцитах вырабатывается большое количество новых вирусных частиц.

В ходе фазы репликации вируса происходит изменение гепатоцитов, в ряде случаев появляются «мутантные гепатоциты», т.е. на поверхности гепатоцитов появляются как вирусные, так и вирус-индуцированные неоантигены.

В ответ на это развивается иммунный ответ организма с повреждением гепатоцитов, что и определяет форму хронического гепатита.

Характер и выраженность иммунного ответа организма

При хроническом гепатите вирусной этиологии развиваются иммунные реакции, степень выраженности которых во многом зависит от генетических особенностей иммунного ответа, а также от особенностей HLA-системы; в частности наличие HLA В8 предрасполагает к более выраженному иммунному ответу.

В гепатологии долго обсуждается вопрос относительно основного вирусного антигена, экспрессированного на мембране гепатоцитов и служащего мишенью для цитотоксических эффекторных Т-лимфоцитов. Кандидатом на эту роль может быть любой антиген вируса гепатита В. Долгое время таким антигеном считался HBsAg.

В настоящее время основной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном гепатите признан HBcAg, на который направлены цитотоксичность Т-лимфоцитов и антителозависимая клеточная цитотоксичность. Наряду с этим огромную роль играет второй антиген HBeAg, который собственно является субкомпонентом HBcAg.

Основным видом иммунопатологической реакции, развивающейся по отношению к гепатоцитам, является гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к HBeAg, HBcAg.

Развитие того или другого варианта хронического гепатита зависит от выраженности ГЗТ, а также от соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов, принимающих участие в этой реакции.

Хронический персистирующий гепатит (ХПГ) характеризуется слабым иммунным ответом организма на антигены вируса гепатита В. При ХПГ имеется некоторое снижение функции Т-хелперов, сохранность функции Т-супрессоров, низкая сенсибилизация иммуноцитов к антигенам вируса и печеночному липопротеину, гипофункция Т-киллеров, нормальная функция натуральных киллеров (NK). При этом создаются условия для персистирования вируса гепатита В (недостаточное образование противовирусных антител), отсутствуют выраженные аутоиммунные процессы (низкая и преходящая сенсибилизация к специфическому печеночному липопротеину, сохраненная функция Т-супрессоров), нет выраженного синдрома цитолиза (функция Т-киллеров и NK не повышена).

При хроническом активном гепатите В (ХАГ) имеется снижение функции Т-супрессоров, высокая сенсибилизация Т-лимфоцитов к вирусным антигенам и печеночному специфическому липопротеину, усиленная продукция антител к ним, повышение функции Т-киллеров и NK. Эти обстоятельства создают условия для развития активного иммуновоспалительного процесса в печени, выраженного синдрома цитолиза. При ХАГ с высокой активностью иммунный ответ напряжен, РГЗТ очень выражена, развиваются значительные некрозы печеночной ткани.

При этом наблюдается выраженная макрофагальная клеточная реакция, направленная на усиленную резорбцию некротизирован-ных гепатоцитов. Однако полной элиминации вируса не происходит.

При ХАГ с высокой активностью развиваются также обширные иммунокомплексные реакции: васкулиты (венулиты, капилляриты, артериолиты, артерииты). Эти васкулиты развиваются в различных органах и тканях в связи с экстрапеченочной репликацией вируса гепатита В и иммунокомплексным поражением сосудов. Отражением этих реакций является развитие при ХАГ артритов, полимиозита, синдрома Шегрена, миокардита, фиброзирующего альвеолита.

Таким образом, при ХАГ-В патологический иммунный ответ обусловливает повреждение гепатоцитов (выраженный синдром цитолиза), приводит к мутации HBV (т.е. к возникновению вируса мутанта, который не может быть элиминирован и поэтому поддерживает деструкцию гепатоцитов) и развитию иммунокомплексной патологии, обусловливающей внепеченочные проявления ХАГ-В.

Выраженность аутоиммунных механизмов

Аутоиммунные реакции имеют наибольшее патологическое значение при хроническом аутоиммунном гепатите, однако играют большое значение и при хроническом вирусном гепатите В.

Пусковым механизмом развития аутоиммунных механизмов является дефицит Т-супрессорной функции, что может быть врожденным (чаще) или приобретенным дефектом. Особенно часто дефицит Т-супрессорной активности имеет место при HIABg.

При ХАГ-В наибольшее значение имеет развитие аутоиммунных реакций к печеночному специфическому липопротеину (LSP) и антигенам мембраны печени. Впервые печеночный специфический липопротеин был выделен Meyer, Buschenfeld в 1971 г.

LSP представляет собой гетерогенный материал из мембран гепатоцитов, содержащий 7-8 антигенных детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, другие – неспецифичны. В норме LSP не доступен лимфоцитам, становится доступен при цитолизе. Антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого клеточного цитолиза гепатоцитов.

При хронических вирусных заболеваниях печени частота сенсибилизации к LSP находится в пределах 48-97%.

Другие антитела (антиядерные, к гладкой мускулатуре, митохондриям) при ХАГ-В встречаются реже, они играют большую роль при ХАГ аутоиммунной природы.

Итак, при ХАГ-В Т-лимфоциты, сенсибилизированные к вирусным антигенам, воспринимают измененные вирусом гепатоциты со специфическими антигенными LSP-детерминантами, как чужие. Наряду с иммунным Т-клеточным цитолизом гепатоцитов развивается аутосенсибилизация к LSP, что поддерживает воспалительный процесс в печени.

Активация соединительной ткани в печени

При хроническом гепатите активируется соединительная ткань в печени. Причина активации не ясна, но предполагается, что она вызывается гибелью гепатоцитов, паренхимы печени.

Активированная соединительная ткань оказывает повреждающее влияние на интактные гепатоциты, что способствует развитию ступенчатых некрозов и самопрогрессированию активного гепатита.

Активация процессов перекисного окисления липидов

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) значительно активируется при хроническом гепатите В, особенно при хроническом аутоиммунном гепатите.

В результате активации ПОЛ образуются свободные радикалы и перекиси, которые стимулируют процессы фиброзообразования в печени и способствуют цитолизу гепатоцитов.

Патогенез внепеченочных проявлений хронического гепатита В заключается в следующем:

репликация вируса гепатита В не только в гепатоцитах, но и в периферических мононуклеарах, клетках поджелудочной железы, эндотелии, лейкоцитах и других тканях;
микротромбозы различной локализации, развивающиеся в результате циркуляции иммунных комплексов;
основное значение имеет иммунный комплекс HBsAg-анти-HBs как наиболее крупный. Иммунный комплекс HBeAg-анти-НВе и другие имеют меньшую величину и поэтому оказывают меньшее повреждающее влияние;
прямое угнетающее влияние HBV на функцию некоторых органов и систем.

Механизмы хронизации

Прогрессирование зависит от продолжающейся репликации вируса в печени и состояния больного (особенно иммунной системы). Вирус не оказывает прямого цитопатического действия, и лизис инфицированных гепатоцитов определяется иммунным ответом хозяина. Персистенция вируса, возможно, связана со специфическим дефектом Т-клеток, препятствующим распознаванию HBV-антигенов.

У больных с развившимся хроническим гепатитом выявляется несостоятельный клеточно-опосредованный иммунный ответ на вирус. Если ответ слишком слабый, то поражение печени незначительное либо оно отсутствует, а вирус продолжает реплицироваться на фоне нормальной функции печени. Такие больные преимущественно становятся здоровыми носителями. В их печени обнаруживают значительное количество HBsAg при отсутствии гепатоцеллюлярного некроза. У больных с более выраженным клеточно-опосредованным иммунным ответом развивается гепатоцеллюлярный некроз, но ответ недостаточен для элиминации вируса, и в результате развивается хронический гепатит.

Нарушение гуморального и клеточного иммунитета, таким образом, определяет исход гепатита В. Когда имеется дефект на фоне продолжающейся репликации вируса, развивается состояние хронического носительства с хроническим гепатитом или без него. Это особенно важно для больных с лейкозом, почечной недостаточностью или перенёсших трансплантацию органов, а также и для пациентов, получающих иммунодепрессивную терапию, для гомосексуалистов, страдающих СПИДом, и новорождённых.

Недостаточность лизиса инфицированных вирусом гепатоцитов объясняется различными механизмами. Она может быть связана с усиленной супрессорной (регуляторной) Т-клеточной функцией, дефектом в цитотоксических (киллеры) лимфоцитах или с наличием блокирующих антител на клеточной мембране. У новорождённых инфекция может быть обусловлена материнскими внутриматочными анти-НВс, полученными in utero, которые блокируют экспрессию ядерного антигена вируса на мембране гепатоцитов.

Некоторые больные, заболевшие хроническим гепатитом В во взрослом возрасте, отличаются снижением способности продуцировать интерфероны (ИФН), что нарушает экспрессию антигенов HLA класса I на мембране гепатоцитов.

Однако недостаточность ИФН-а не доказана. Вирусный Ag на мембране гепатоцита, может быть НВс, НВе или HBs.

Возможно участие цитокинов. ИФН-а, интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли а (ФНО-а) локально продуцируются в печени при активной HBV-инфекции. Это, однако, может быть просто неспецифическим отражением воспаления.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Источник