Химиотерапия при семиноме с вовлечением забрюшинных лимфоузлов
Значение химиотерапии и последующей консолидации у больных семиномой II -IV стадии
Г.М.Мид
Royal South Hants Hospital, Southampton, UK
1. Стадии IIA и B
“Чистые” семиномы составляют примерно 50% всех герминогенных опухолей. Отдаленные метастазы при семиноме встречаются значительно, реже, чем при несеминомных опухолях. В большинстве работ частота стадии II A (размеры метастазов в забрюшинные лимфоузлы менее 2 см) и B (2-5 см) составляет 10-15%, стадия II C (более 5 см) встречается у 10-15% пациентов.
Семинома – опухоль, высокочувствительная к химиотерапии и лучевой терапии. В “доплатиновую” эру больным II стадии проводилось облучение забрюшинных лимфоузлов независимо от размеров метастазов с одновременным профилактическим облучением средостения. Даже после сообщения об успешном применении алкилирующих препаратов в России лучевая терапия еще долго оставалась самым популярным методом лечения этого заболевания.
Ранее опубликованные работы по лечению семиномы II стадии не использовали компьютерную томографию для определения размеров и локализации метастазов в забрюшинном пространстве. В недавно опубликованном исследовании (Ward et al, 1998) больным семиномой II А,В или С стадий после КТ брюшной полости проводили облучение только забрюшинных лимфоузлов ниже диафрагмы. Суммарные дозы облучения варьировали от 25 до 40 Гр. Результаты лечения представлены в таблице.
| Стадия | Число больных | Частота рецидивов |
|---|---|---|
| IIA | 40 | 10% |
| IIB | 24 | 12.5% |
| IIC | 14 | 50% |
| IIC (химиотерапия) | 10 | 0% |
Авторы рекомендуют проведение лучевой терапии только больным II A и В стадиями и химиотерапию при размерах метастазов в забрюшинные лимфоузлы более 5 см. В опубликованной недавно работе Yao et al (1994) использовал проведение лучевой терапии и химиотерапии карбоплатином у больных семиномой II стадии и достиг хороших результатов: ни у одного из 21 больного не отмечено прогрессирования заболевания.
2. Лечение распространенной семиномы
Введение
10%-15% больных семиномой имеют распространенный процесс (стадия IIC или выше) или у них зафиксирован рецидив после ранее проведенной лучевой терапии. Таким больным необходимо проведение химиотерапии. Существует несколько важных клинических отличий семиномы от несеминомы:
1) Согласно результатам анализа IGCCC, 90% больных семиномой можно отнести к группе хорошего прогноза, 10% – к группе умеренного прогноза. Больных с плохим прогнозом среди “чистых” семином не выявлено.
2) При семиноме наиболее часто отмечается метастазирование в забрюшинные лимфоузлы. После окончания химиотерапии у больных семиномой часто определяются остаточные образования в забрюшинном пространстве, которые, в отличие от несеминомы, не рекомендуется удалять хирургически, да и сделать это технически очень трудно.
3) У больных с семиномой при появлении отдаленных метастазов в отдельных случаях биопсия подтверждает наличие несеминомного компонента. Поэтому следует выполнять биопсию у больных с прогрессированием семиномы для того, чтобы исключить наличие несеминомной опухоли.
4) Средний возраст больных с семиномой больше, чем с несеминомой (37 и 27 лет соответственно). Это может обусловить более выраженную токсичность при проведении химиотерапии, особенно легочную блеомициновую токсичность и цисплатиновую нефро- и нейротоксичность. Это потребовало поиска новых химиотерапевтических подходов.
Химиотерапия распространенной семиномы.
a) Карбоплатин
Карбоплатин малотоксичный и высокоэффективный препарат для лечения семиномы. Это подтверждают результаты двух исследований, проведенных в Великобритании (Royal Marsden) и Германии (Horwich et al 1992, Schmoll et al 1993).
| Royal Marsden | Германия | |
|---|---|---|
| Число больных | 70 | 42 |
| Доза карбоплатина | 400 мг/м2 х 28 дней | 400 мг/м2 х 21-28 дней |
| 2-3 летняя безрецидивная выживаемость | 77% | 71% |
| Общая выживаемость | 91% | 93% |
| Число умерших | 6 | 2 |
Таким образом, карбоплатин в этой дозе и режиме введения является высокоэффективным и хорошо переносимым методом лечения распространенной семиномы, заслуживающем оценки в рандомизированных исследованиях.
b) Комбинированная химиотерапия.
Существует несколько режимов химиотерапии больных с семиномой, показавших свою эффективность в рамках исследований II фазы или при ретроспективном анализе. Математическая обработка результатов этих исследований затруднена в связи с различными критериями включения больных и числом пациентов, получивших ранее облучение. 5-летняя выживаемость в большинстве исследований составляет 90%.
Примерами подобных исследований являются изучение комбинаций циклофосфамида и цисплатина (Logothetics et al 1987) кабоплатина и ифосфамида (Amato et al 1995), цисплатина, винкристина и ифосфамида (Fossa et al 1995), VAB-6 и цисплатина и циклофосфамида (Tjulandin et al 1991) и VAB-6, цисплатина, карбоплатина или карбоплатина и этопозида(Mencel et al 1994).
Рандомизированные исследования при распространенной семиноме.
a) Цисплатин/этопозид и карбоплатин/этопозид (Bajorin et al 1993)
В этом рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности комбинаций цисплатин/этопозид(EP) и карбоплатин/этопозид (EC). Этопозид вводили в курсовой дозе 500 мг/м2 и карбоплатин в дозе 500 мг/м2. EP проводили каждые 3 недели, EC каждые 4 недели. В исследование было включено 25% больных с метастатической семиномой, остальные больные имели несеминомные опухоли с хорошим прогнозом. Отдельный анализ больных семиномой не был сделан, однако сообщено, что безрецидивная выживаемость для EP составила 87%, а для EC – 81%, что связано с более высокой частотой рецидива после EC (0% и 13%). Данные о выживаемости больных не приводятся.
б) Карбоплатин и цисплатин/этопозид: исследование MRC (Horwich et al 1996)
В 1990 MRC инициировал рандомизированное исследование по сравнению карбоплатина (400 мг/м2 каждые 3 недели) и комбинации цисплатина в дозе 100 мг/м2 и этопозида в дозе 120 мг/м2 1-3 дни каждые 3 недели. Планировалось, что в исследование необходимо включить 250 больных, чтобы зафиксировать разницу в 10-15% безрецидивной выживаемости между двумя группами. После включения первых 130 больных стало известно, что комбинация CEB обладает худшей эффективностью по сравнению с BEP при несеминоме, что резко уменьшило число включаемых больных и в конечном итоге привело к досрочному прекращению исследования.
При среднем сроке наблюдения за включенными больными 4,5 г. получены следующие результаты:
Карбоплатин Цисплатин/этопозид
Безрецидивная выживаемость 71% 81%
Общая выживаемость 84% 89%
Разница в результатах статистически недостоверна, однако это не позволяет сделать вывод о том, что карбоплатин обладает равной эффективностью с цисплатин-содержащими комбинациями при семиноме.
в) Исследование MRC/EORTC 3 BEP и 4 BEP (de Wit et al 1999)
В это исследование было включено 792 больных герминогенными опухолями с хорошим прогнозом, которые получали 3 или 4 курса химиотерапии комбинацией BEP. Не отмечено разницы в результатах лечения между двумя группами, 2-летняя безрецидивная и общая выживаемости составили 90% и 98% соответственно. У 42% больных, включенных в исследование, была “чистая” семинома, и мы с интересом ожидаем анализ результатов лечения этой группы.
Консолидация проведенной химиотерапии
Как уже указывалось выше, у больных с метастазами семиномы в забрюшинное пространство после окончания химиотерапии часто обнаруживаются остаточные опухоли. Известно, что в 90% случаев эти остаточные образования представляют собой некротические массы. Тем не менее, существовали различные мнения о дальнейшей тактике ведения больных с остаточными после химиотерапии образованиями.
Оперативное лечение
Оперативное удаление остаточных образований трудно технически. В отличие от несеминомы, где очень часто удается радикально удалить остаточные опухолевые образования, при семиноме это удается крайне редко. В первую очередь это связано с выраженным фиброзом окружающих тканей в зоне крупных сосудов. Так, из 55 больных, у которых была предпринята попытка хирургического вмешательства, только в 58% случаев удалось выполнить радикальную резекцию (Herr et al 1997). Ретроспективно было показано, что частота прогрессирования у больных с остаточными образованиями в забрюшинном пространстве коррелирует с их размером (Puc et al 1996). При размерах остаточных образований менее 3 см прогрессирование отмечено у 2 (3%) из 74 больных, при размерах более 3 см у 8 (27%) из 30.
Динамическое наблюдение
Наиболее частая рекомендация при остаточных опухолевых образованиях – динамическое наблюдение с выполнением КТ органов брюшной полости каждые 3-4 мес. до момента стабилизации размеров. Другие исследователи не смогли подтвердить, что размеры остаточных опухолей определяют частоту рецидива (Horwich et al 1997; Schultz et al 1989). Увеличение размеров остаточных опухолей является показанием для пункции с целью исключить присутствие несеминомных элементов и, в частности, зрелую тератому.
Лучевая терапия
Ранее при остаточных образованиях в забрюшинном пространстве после окончания химиотерапии широко использовали назначение дополнительной лучевой терапии для профилактики рецидива. Однако ретроспективный анализ результатов проведенной лучевой терапии (Duchesne et al) не смог доказать влияния на частоту рецидива, особенно у больных, получавших химиотерапию комбинацией BEP. Поэтому лучевая терапия не может быть рекомендована в этой ситуации.
Заключение
Метастатическая семинома – редкое заболевание, отличающееся высокой чувствительностью к химиотерапии и облучению. Лучевая терапия может быть рекомендована только больным с размерами метастазов в забрюшинном пространстве менее 5 см. В этом случае излечение наступает у 90% больных. При больших размерах метастазов в забрюшинном пространстве проведение лучевой терапии сочетается с высокой частотой рецидивов заболевания. Таким больным, как и больным с более распространенной болезнью, следует рекомендовать проведение химиотерапии. Оптимальной на сегодняшний день комбинацией для лечения диссеминированной семиномы является комбинация цисплатина и этопозида, обладающая умеренной токсичностью и высокой эффективностью. В большинстве исследований при использовании этой комбинации безрецидивная выживаемость составляет 90%. Карбоплатин может быть использован для лечения больных семиномой только в случае противопоказаний к применению цисплатина. Остаточные образования после проведенной химиотерапии следует наблюдать, зарезервировав проведение облучения или химиотерапии второй линии в случае возобновления роста. Поздние рецидивы при семиноме крайне редки.
Список литературы
1. Amato RJ et al European Journal of Cancer 1995 31A 2223-2228
2. Bajorin F et al J Clin Oncol 1993 11 598-606
3. Duchesne GM et al European Journal of Cancer 1997 33 8290835
4. Fossa SD et al British Journal of Cancer 1995 71 619-624
5. Harry W et al Journal of Urology 1997 157 860-862
6. Horwich A et al Proc ASCO 1996 15 668
7. Horwich A et al European Journal of Cancer 27A 1307-1310
8. Horwich A et al Annals of Oncology 8 37-40
9. Logothetis CJ et al Journal of Urology 138 789-794
10. Mencel PJ et al Journal of Clinical Oncology 1994 12 120-126
11. Puc HS et al Journal of Clinical Oncology 1996 14 454-460
12. Schmoll HJ et al Cancer 1993 72 237-243
13. Schultz SM et al Journal of Clinical Oncol 1989 7 1497-1503
14. Tjulandin SA et al Annals of Oncology 1991 2 667-672
15. Warde P et al Journal of Clinical Oncology 1998 16 290-294
16. de Wit et al Proc ASCO 1999 Abstr 1187
17. Yao WQ et al Radiotherapy & Oncology 1994 33 88-90
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
Источник
Злокачественные новообразования яичка формируются из разных тканей, но по прогнозу и чувствительности к лекарствам семиному отделяют от остальных процессов, которые обозначают как несеминомные опухоли.
Что такое семинома?
Семинома образуется из герминогенного эпителия яичка и формально это рак, но отличается благоприятным прогнозом и высокой чувствительностью к химиотерапии. Из каждого десятка больных герминогенными опухолями семиному находят только у трёх-четырёх мужчин.
Симптомы и первые признаки семиномы
Первый признак семиномы — одностороннее и бессимптомное увеличение яичка отмечается у каждого четвёртого, двустороннее поражение очень редкое.
У каждого пятого патология манифестирует болью. Только в каждом десятом случае пациент обращается с отеком мошонки, который можно принять за воспаление придатка яичка — орхоэпидидимит.
В большинстве случаев опухоль обнаруживают случайно, к примеру, при УЗИ брюшной полости находят метастазы в забрюшинных лимфоузлах. Злокачественные клетки распространяются из яичка по лимфатическим сосудам и семенному канатику, минуя паховые лимфоузлы, потому что лимфа течет туда, где во время развития плода появился зачаток яичка и откуда спустился в мошонку, то есть в лимфоузлы около аорты, поэтому у каждого десятого опухоль находят при обращении по поводу боли в спине.
Как часто встречается семинома?
Герминогенные опухоли яичка в 2017 году обнаружили у 1670 мужчин, что менее 1% от всех мужских раков, тем не менее они поражают молодых и до 25-летнего возраста наряду с лимфомами считаются самыми частыми злокачественными процессами в мужской популяции.
Семинома преимущественно возникает позже прочих герминогенных — после 30 лет жизни, после 40-летия отмечаются лишь единичные случаи семиномы.
Отдельной статистики по морфологическим типам герминогенных новообразований в России не ведётся.
Факторы риска
Развитие семиномы в молодом возрасте заставляет подозревать наследственность, и действительно прослеживается семейственность — вдесятеро чаще новообразование развивается у сына, папа которого тоже болел, но не установлены связанные с этим процессом гены. Замечено также, что патология чаще возникает у высокорослых.
В инициации герминогенных опухолей подозревают неблагоприятное течение беременности с повышенным уровнем эстрогенов и изобилие в пище фитоэстрогенов.
Почти в десять раз вероятность семиномы повышается при крипторхизме — не опущенном яичке, а также синдроме дисгенезии тестикул. В каждом седьмом случае выявляется ассоциация с бесплодием.
Классификация семиномы
Семинома имеет три морфологических варианта:
- наиболее частая — типичная,
- не более чем в 10% выявляется агрессивно текущая анапластическая,
- столь же нечасто — сперматоцитная, как правило, у пожилых.
По стадиям распределение такое, причём 4 стадии не существует:
- 1 стадия — любых размеров опухоль в яичке, но без поражения лимфоузлов;
- 2 стадия — также любого размера новообразование, но уже с поражением регионарного лимфоколлектора, то есть парааортальных, тазовых, подвздошных лимфоузлов и преимущественно слева;
- 3 стадия — вне зависимости от первичного очага метастазы в лимфатические узлы выше региональных зон или в другие органы.
Диагностирование семиномы
Сегодня самый простой и результативный метод выявления поражения органов мошонки и степени их вовлеченности в процесс — УЗИ специальным датчиком.
Распространение семиномы выше мошонки выявляют при КТ брюшной и грудной полостей, столь же информативна МРТ.
Дополнительные исследования могут потребоваться для определения степени вовлечения забрюшинных лимфоузлов — ангиография, внутривенная урография покажет насколько забрюшинные опухоли нарушают отток мочи по мочеточнику.
Обязательно в крови исследуются опухолевые маркеры, по уровню которых определяется клеточная структура и прогноз:
- при семиноме никогда не повышается уровень АФП;
- ЛДГ отражает объем поражения тканей и может вырасти при метастазировании;
- в каждом третьем случае семиномы находят ХГЧ, но не характерен уровень более 200 единиц, при исходном отсутствии ХГЧ не исключается повышение его впоследствии;
- для контроля течения семиномы без примеси других клеточных линий — «чистой» используют уровень ЩФ.
В некоторых случаях под микроскопом находят «чистую» семиному, тогда как маркеры говорят об обратном, в подобной ситуации опухоль считается смешанной и лечат её как более агрессивные несеминомные образования.
Маркеры неоднократно проверяются на всех этапах лечения, их снижение после операции может свидетельствовать об отсутствии метастазов, падение уровня после курса химиотерапии — показатель эффективности выбранной комбинации лекарств.
Биопсия яичка позволяет определиться с морфологией, но не обязательна при наличии в крови типичных опухолевых маркеров, поскольку на первом этапе планируется операция. В современных клинических рекомендациях биопсия предлагается только при внегонадных поражениях.
Лечение семиномы
При всех стадиях на первом этапе выполняют операцию орхифуникулэктомию (ОФЭ) с удалением яичка с его придатком и семенного канатика, в мошонку с косметической целью устанавливают силиконовый протез. Операция не требует общего наркоза и выполнима даже у ослабленных пациентов.
При 1 стадии, когда поражено только яичко и нет метастазов в лимфоузлах, высокая вероятность рецидива отмечается при опухоли более 4 сантиметров, а также врастании семиномы в сеть мелких семенных канальцев. Визуальное отсутствие поражения регионарных лимфоузлов не всегда гарантирует их чистоту от злокачественных клеток, у каждого пятого-шестого при 1 стадии имеются микрометастазы.
При 1 стадии пациенту с снизившимися после операции маркерами на выбор предлагается:
- наблюдение 5 лет с частыми обследованиями, УЗИ, сдачами маркеров и рентгеном легких через раз — это предпочтительная тактика,
- либо несколько сеансов профилактического облучение забрюшинной области,
- или всего один курс химиотерапии карбоплатином, до которого рекомендуется сдать на консервацию семенную жидкость, поскольку очень вероятно бесплодие.
Начиная со 2 стадии ведущий метод — химиотерапия, но на первом этапе хирургически удаляется поражённое яичко с придатком и канатиком. Далее каждые три недели проводится 3 или 4 курса химиотерапии в зависимости от прогноза. Перед началом цикла определяется концентрация опухолевых маркеров в крови, по ним оценивают эффективность лечения, после завершения всех курсов по всем зонам проводится КТ.
При неэффективности химиотерапии и повышении ХГЧ схема изменяется, если опухоль растет без повышения маркеров, то повторно выполняется биопсия и только по её результату выбирается вторая линия терапии.
При неполной регрессии метастазов на фоне химиотерапии остаточная опухоль до 3 см подлежит наблюдению с регулярным УЗИ и контролем уровня маркеров. При возобновлении роста семиномы решается вопрос об оперативном удалении или облучении и обязательной химиотерапии.
При остаточной опухоли большого размера целесообразно выполнение ПЭТ-КТ через 8 недель после последнего введения цитостатика, если в остатке накопится изотоп, предложат операцию или облучение.
Рецидив лечится с использованием всех методов, но предпочтение отдаётся химиотерапии.
Восстановление и прогнозы
В большинстве случаев семинома излечивается, но остаются последствия тяжелого лечения, что вынудило онкологов пересмотреть подходы к терапии, в частности вдвое уменьшили дозу профилактического облучения лимфоколлекторов и перешли на менее агрессивные режимы химиотерапии.
Практически 90% больных семиномой имеют благоприятный прогноз с высокой вероятностью отсутствия рецидива в ближайшую пятилетку — 82%, даже при исходных метастазах в легкие и лимфоузлы. На прогнозе не отражается уровень маркеров и размер первичного поражения.
У каждого десятого больного семиномой при исходных метастазах в органах, исключая легкие, промежуточный прогноз с пятилетней выживаемостью чуть более 70%.
Рецидивы возможны, но менее 20% из всей когорты, а при 1 стадии без неблагоприятных факторов рецидив появляется максимально у 6%, как правило, в лимфоузлах нижней половины организма. Рецидивные опухоли могут развиться по прошествии первой пятилетки после операции, поэтому наблюдению уделяется большое внимание — с шестого года и на всю оставшуюся жизнь ежегодно рекомендуется проходить комплексное обследование.
Профилактика
Причины семиномы точно неизвестны, но высокая вероятность развития герминогенной опухоли при не опустившемся яичке привела к обязательности операции по его низведению.
Остальные предполагаемые факторы риска семиномы невозможно предотвратить, основной способ раннего выявления — УЗИ мошонки при профилактическом осмотре молодых мужчин.
Для лечения семиномы рекомендуется большой спектр комбинаций цитостатиков, оптимальный выбор основан на сочетании множества факторов, в нашей клинике Вам предложат лечение, в наибольшей мере учитывающее вашу индивидуальность и чувствительность злокачественных клеток, позволяющее максимально сохранить здоровье и легко восстановиться.
Список литературы:
- Трякин А.А., Гладков О.А., Матвеев В.Б. и др./ Практические рекомендации по лекарственному лечению герминогенных опухолей яичка// Злокачественные опухоли; 2016; № 4; спецвыпуск 2.
- Chung P., Parker C., Panzarella T., et al. /Surveillance in stage I testicular seminoma-risk of late relapse// Can J Urol; 2002, Oct; 9(5).
- Garner M.J., Turner M.C., Ghadirian P., Krewski D./ Epidemiology of testicular cancer: an overview// Int. J. Cancer; 2005; V.116.
- Oldenburg J., Fosså S.D., Nuver J., et al. /Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up// Annals of Oncology; 2013; 24 (Suppl.6).
Источник