Гистиоцитоз синусов лимфоузлов при раке

Гистиоцитоз — это клональное пролиферативное заболевание, при котором происходит активное размножение патологических иммунных клеток гистиоцитов и эозинофилов, которые инфильтрируют органы, вызывая в них фиброзные изменения и, как следствие, нарушение их работы.

Причины развития гистиоцитоза

Причины развития гистиоцитоза остаются предметом исследований. Наследственная теория не нашла своего подтверждения. Предполагается, что сбой в работе иммунной системы и развитие аутоагрессии может быть спровоцировано вирусом герпеса 6 типа. Также есть данные о том, что развитие болезни может быть спровоцировано курением табака. Об этом свидетельствует тот факт, что около 90% взрослых больных являются курильщиками, а отказ от курения уменьшает симптомы гистиоцитоза даже без применения терапии. У 50% больных гистиоцитозом в клетках Лангерганса обнаруживается мутация V600E в гене, который кодирует белок BRAF.

Патогенез заболевания также до конца не изучен. Основным звеном считается накопление в тканях патологически измененных дендритных клеток. В норме они синтезируются в костном мозге и оттуда мигрируют в некоторые органы. Там они занимаются поглощением чужеродных агентов (антигенов), которые поступают в организм из внешней среды, а также «обучением» лимфоцитов для формирования иммунного ответа.

При гистиоцитозе в гистиоцитах нарушается процесс запрограммированной гибели (апоптоз). В свою очередь, медиаторы воспаления, которые синтезируются лимфоцитами, стимулируют рост и интенсивную пролиферацию гистиоцитов, что приводит к их активному размножению и слиянию с эозинофилами. Итогом является образование гигантоклеточных гранулем, которые замещают нормальную ткань органов и приводят к нарушению его работы.

Классификация гистиоцитоза

В зависимости от локализации очагов поражения выделяют:

Моносистемный гистиоцитоз:

Гистиоцитоз с единичным поражением одной анатомической области. Например, может иметься единичный очаг в коже, кости, легком или лимфатическом узле.
Множественная форма с поражением одной анатомической области — в одном органе может быть несколько очагов поражения.

Мультисистемный гистиоцитоз:

С вовлечением 2 и более органов, но без нарушения их функции.
С вовлечением нескольких органов с нарушением их функции.

Симптомы гистиоцитоза

В клиническом течении выделяют 2 вида заболевания: моносистемный и мультисистемный. При моносистемном варианте страдает один орган, во втором случае — 2 и более.

Моносистемный гистиоцитоз

Наиболее часто при моносистемном гистиоцитозе отмечается поражение костей. В первую очередь, страдают кости черепа, реже гранулемы локализуются в трубчатых костях, костях таза и позвонках. Нередки случаи, когда болезнь протекает бессимптомно, но бывают и клинические проявления, например, болезненная отечность в зоне поражения, изъязвления кожи. Поражение костей может спонтанно регрессировать или трансформироваться в системный процесс.

Второе место после поражения костей при моносистемной форме гистиоцитоза занимает кожа. Проявления имеют вид узловых образований, множественных папул или язвенных бляшек. Локализуются они чаще в генитальной и перианальной области. Может отмечаться и экстрагенитальная локализация, например, на лице, туловище или руках.

Поражение легких. Это проявление чаще встречается у взрослых людей. Симптомами служат сухой кашель, боли в грудной клетки, ночная потливость, повышение температуры. Может отмечаться снижение массы тела.

Мультисистемный гистиоцитоз может развиваться в любом возрасте, но чаще страдают дети. Наиболее сложная форма заболевания (диссеминированный гистиоцитоз) приходится на первые 2-6 лет жизни человека.

Болезнь Леттера-Сиве. Начинается с повышения температуры и/или сыпи на коже. Чуть реже начало характеризуется поражением внутренних органов. Кожные проявления очень вариабельны и диссеминированы. На голове, груди и между лопаток располагаются жирные корки, напоминающие себорею. На коже туловища и в паховых складках образуются обильные папулы коричневого, красного или желтого цветов, в их центре могут быть пузырьки.

В дальнейшем возможно мокнутие, изъязвление и даже некротизация. Симптомы поражения внутренних органов вариабельны, от бессимптомного течения, до грубой патологии. При поражении костного мозга отмечается анемия, тромбоцитопения, которая может привести к геморрагической сыпи. Костные и легочные проявления аналогичны моносистемному варианту гистиоцитоза.

Болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена — это еще один вариант гистиоцитоза. Развивается в основном у детей. Характеризуется классической триадой: поражение костей, экзофтальм и несахарный диабет. Также могут иметься характерные для гистиоцитоза поражения кожи и внутренних органов. Экзофтальм (выпячивание глаза) развивается вследствие образования гранулем в области мягких тканей глаза или глазницы. Диабет образуется в следствие гипофизарно-питуитарного поражения. На этом фоне могут быть неврологические нарушения, которые обусловлены как поражением головного мозга, так и костей черепа.

При мультифокальных формах гистиоцитоза в процесс могут вовлекаться следующие органы:

Лимфатические узлы — проявляется лимфаденопатией (увеличением лимфатических узлов), в ряде случаев лимфоузлы могут сливаться и образовывать конгломераты.
Ухо. Характерны наружные отиты, которые плохо реагируют на антибиотики.
Печень. Поражения печени проявляются гепатомегалией, желтухой, а также симптомами, которые свидетельствуют о тяжелой печеночной недостаточности (отеки, кровотечения, энцефалопатии).
Селезенка. Проявляется спленомегалией.
Костный мозг. Поражение костного мозга ведет к угнетению кроветворения и, как следствие, развитию пенических синдромов, например, анемии, тромбоцитопении с повышенной кровоточивостью, нейтропении и развитием тяжелых инфекций.
Легкие. Симптоматически поражение легких аналогично монофокальному гистиоцитозу.
Эндокринные железы. Нарушение работы эндокринных желез в основном связано с поражением гипофиза — железы, которая регулирует всю работу эндокринной системы. Проявляется это не только несахарным диабетом, но и нарушением работы щитовидной железы, надпочечников и др.
Центральная нервная система. Симптомы будут зависеть от локализации патологических очагов. Это может быть, как общемозговая симптоматика (нарушение сознания, судороги), так и очаговые неврологические проявления.
Желудочно-кишечный тракт. Для гистиоцитоза характерны симптомы энтероколита (тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Диагностика гистиоцитоза

Решающим методом диагностики гистиоцитоза является гистологическое исследование биопсийного материала из патологических очагов с проведением иммуногистохимии. Патогномическим признаком является экспрессия клетками CD1a и S100, также широкий интерес представляет определение CD207.

Кроме того, все больные гистиоцитозом должны проходить комплексное обследование для определения формы заболевания и оценки текущего состояния. Назначаются лабораторные анализы, проводится УЗИ внутренних органов, выполняется рентгенография костей. При необходимости, пациент получает консультацию узких специалистов.

Лечение гистиоцитоза

Лечение гистиоцитоза зависит от клинических проявлений заболевания. При поражении кожи назначаются следующие средства:

Топические глюкокортикостероиды.
PUVA-терапия.
Хирургическое иссечение единичных новообразований.
Лучевая терапия.
Винбластин.

При поражении костей назначают следующее лечение:

Кюретаж патологических очагов.
Лучевая терапия в низких дозах.
Назначение винбластина и бисфосфонатов.

При лечении мультифокальных и диссеминированных форм применяется полихимиотерапия, терапия 2-хлородеоксиаденозином, а также терапия аллогенными стволовыми клетками. Неплохие результаты показало лечение талидомидом и алемтизумабом, но эти препараты пока находятся в фазе клинических испытаний. При лечении резистентных форм гистиоцитоза применяют кладрибин.

Прогноз при гистиоцитозе

Прогноз при гистиоцитозе будет зависеть от вида заболевания. Локализованные формы в основном протекают доброкачественно и склонны к спонтанным ремиссиям. Диссеминированные формы гистиоцитоза могут быстро прогрессировать и приводить к летальному исходу. Прогностическим индикатором является реакция на полихимиотерапию. При хорошей реакции опухоли общая выживаемость составляет 89-91%, а при первичной резистентности она снижается до 17-34%.

В Европейской клинике для лечения гистиоцитоза используются новейшие лекарственные препараты согласно современным стандартам, а в сложных случаях решение принимается коллегиально консилиумом специалистов.

Источник

Размер опухоли;
Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах;
Гистологическая степень злокачественности;
Уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона;
Маркеры активности синтеза ДНК:
- индекс метки;
- фракция S-фазы;
- активность тимидин-киназы;
- Ki-67.
Плоидность или индекс ДНК;
Рецепторы факторов роста, включая онкогены:
- EGR-R (рецепторы эпидермального фактора роста);
- HER2/neu;
- IGF-R(рецепторы инсулиноподобного фактора роста).
Рецепторы к соматостатину;
Онкосупрессорные гены;
- p53;
- Nm23;
другие:
- уровень СА 15-3;
- Heat-shock protein (hps 27);
- pS2;
- протеин, связанный с гаптоглобином (TGF-альфа);
- катепсин D;
- активаторы урокиназы-плазминогена;
- способность к колонеобразованию in vitro;
- концентрация в тканях ферритина;
- экспрессия рецепторов ламинина;
- белок, связывающий циклическую АМФ;
- NRCK 11.

С практической точки зрения есть смысл разделять представленные факторы по следующим признакам:

прогнозирующие наличие микрометастазов;
прогнозирующие чувствительность к проводимому лечению;
прогнозирующие локализацию метастазов.

Параметры, прогнозирующие наличие микрометастазов

1. Выявление опухолевых клеток в регионарных лимфатических узлах
Было показано, что прогноз определяется не только фактом наличия микрометастазов, но но также их количеством. Согласно современной концепции развития рака молочной железы процесс лимфогенного метастазирования при данном заболевании происходит одновременно, поэтому лимфаденэктомия (с удалениием 1-111 уровней лимфооттока носит не столько лечебный, сколько диагностический характер);
2. Морфологические прогностические маркеры
Давно известно, что некоторые гистологические характеристики опухоли являются важными прогностическими факторами для больных, в частности, без поражения зон регионарного метастазирования. Опухоли так называемых «благоприятных» гистологических форм (тубулярный, слизеобразующий, папиллярный) имеют показатели выживаемости при Т2N0 лучше, чем инвазивный протоковый или дольковый рак меньшего размера.
3. Прогностически благоприятным считают лимфоидную инфильтрацию опухоли, а также гистиоцитоз синусов лимфатических узлов;
4. Более плохим прогнозом отличаются анеуплоидные опухоли, с высоким индексом ДНК и числом клеток в фазе синтеза (более 7-14%).

Параметры, прогнозирующие чувствительность к проводимому лечению

1. Рецепторы к стероидным гормононам
Рецепторы стероидных гормонов- специфические белки, избирательно связывающие соответствующие стероиды после их проникновения в клетку, и опосредующие таким образом их биологические эффекты. Принципиально важным для женского рака молочной железы является присутствие в опухолевой ткани рецепторов к эстрогенам и прогестерону, что с одной стороны, свидетельствует о чувствительности к гормональной терапии, а с другой, говорит о более высокой дифференцировке последней и, соответственно, о ее более низком потенциале метастазирования;
2. Эпидермальные факторы роста
Многочисленными исследованиями было показано, что наличие в опухолевой ткани данных факторов особенно в отсутствии рецепторов к стероидным гормонам, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе и о резистентности к проводимой гормонотерапии;
3. HER2neu
Это – уникальный представитель семейства трансмембранных тирозинкиназ, являющийся ключевым звеном передачи митогенных сигналов всех подобных рецепторам эпидермального фактора роста пептидов, совершенно необходим для полноценного функционирования системы в целом. Блокирование его может существенно замедлить или остановить рост опухолей, зависимых от любых стимулов. Созданный недавно препарат Герцептин способен в значительной степени интенсифицировать комбинированное и комплексное лечение в целях увеличения безрецидивного периода. Гиперэкспрессия этого гена прогнозирует слабый ответ на эндокринную терапию, и, наоборот, говорит о чувствительности опухоли к химиотерапии.

Параметры, прогнозирующие прогресирование и локализацию метастазов
Способность к метастазированию и инвазии- одно из фундаментальных свойств злокачественных опухолей. Разработка этой проблемы только активно начинается. Интенсивные лабораторные исследования показали, что экспрессия специфических факторов роста опухолевых клеток, так называемых протеаз, занимает центральное место во всех этих процессах. Считается, что плазмин, способный уменьшить уровень внеклеточных матричных гликопротеидов, играет решающую роль, как в локальном распространении опухоли, так и в формировании метастазов в отдаленных органах и тканях. Важная роль в разрушении внеклеточного матрикса принадлежит также активатору плазминогена урокиназного типа (uPA). Соответственно подавление активатора плазминогена урокиназного типа на различных уровнях может стать перспективным направлением современной противоопухолевой терапии. Помимо этого, солидными исследованиями показано, что риск развития рецидива или метастазирования даже при ранних стадиях возрастает в 1,5-2 раза, если уровень этих белков превышает пороговый.
В последние годы большое внимание стало уделяться неоангиогенезу, т.е. формированию новых сосудов в злокачественных опухолях. Важнейшим регулятором ангиогенеза является фактор проницаемости сосудов (ФРЭС). Исследованиями последних десятилетий показано, что ФРЭС имеет, по-видимому, существенное значение для прогноза заболевания, а также влияет на чувствительность опухолей к химио-гормонотерапии. Его высокий уровень свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, как при раннем, так и при распространенном раке молочной железы.
Из клинических данных известно, что у пременопаузальных больных с низким содержанием рецепторов эстрогенов в первичной опухоли чаще наблюдаются висцеральные метастазы, тогда как у постменопаузальных пациенток с высоким их содержанием чаще развивается поражение костей скелета. Поскольку ежегодно панель биологических маркеров рака молочной железы переоценивается и дополняется новыми данными, существующие сведения, несомненно, со временем будут унифицированы, а некоторые из них, возможно, утратят свое значение.

Источник: по материалам сайта https://netoncology.ru/expert/recommendations/breast/1364/1822/

Источник

Лимфососудистая инвазия происходит, когда раковые клетки попадают в лимфатические и/или мелкие кровеносные сосуды. Как правило, вначале развивается ингиолимфатическая инвазия, а затем раковые клетки распространяются на лимфатические узлы. В первую очередь поражаются сосуды и узлы, которые дренируют ткань-место развития опухоли.

Считается, что лимфососудистая инвазия указывает на более агрессивную опухоль.

Оценка лимфатических узлов

Если лимфатические узлы в подмышечной области (подмышечные лимфатические узлы) были удалены во время операции, патолог смотрит на них под микроскопом и определяет, содержат ли они рак.

Отсутствие лимфатических узлов означает, что ни один из подмышечных лимфатических узлов не содержит рака.
Наличие лимфатических узлов означает, что по крайней мере один подмышечный лимфатический узел содержит рак.

Подмышечные лимфатические узлы

В целом, рак молочной железы с отрицательными лимфатическими узлами имеет лучший прогноз, чем с положительными.

Во время операции по поводу инвазивной опухоли молочной железы (но это может быть и протоковая карцинома in situ (DCIS)) удаляют один лимфатический узел (или несколько – лимфодиссекция) подмышечной области. Или проводится биопсия сторожевого узла. Лимфоузлы, расположенные в подмышечной области – первое место распространения опухолевых клеток, поэтому их проверяют в первую очередь. После этого патологоанатом проверяет, содержат ли они опухолевые клетки:

отрицательные лимфоузлы, означает, что ни один узел не содержит патологических клеток;
положительные лимфоузлы означает, что по крайней мере один узел содержит патологические клетки.

Этот показатель влияет как на определение стадии рака, так и на прогноз.

Биопсия сторожевых узлов

Чтобы увидеть, распространилась ли злокачественная опухоль по лимфатической системе, в большинстве случаев проводится процедура, называемая биопсией сторожевых узлов. Исключение составляют воспалительный и метастатический рак молочных желез. Процедура проводится следующим образом:

До биопсии в железу вводят радиоактивное вещество (называемое индикатором) и/или синий краситель.
Первые лимфоузлы, поглощающие индикатор или краситель, называются сторожевыми узлами. Это также первое место, куда раковая опухоль, вероятно, распространится.
Хирург находит сторожевые узлы поглотившие индикатор при помощи специального устройства, называемого гамма-зондом (или поглотившие краситель, окрашивающий лимфоузлы в синий цвет).
С помощью радиоактивного индикатора/синего красителя обычно идентифицируют 1-5 узлов как сторожевые узлы. Хирург их удаляет, затем отправляет их к патологоанатому.
Сразу после процедуры, пока длится операция по резекции опухоли, патологоанатом должен проверить узлы на наличие раковых клеток.
Когда результат отрицательный, проводят ушивание ран, больше ничего не требуется.
Если результат положительный, проводится диссекция.
В любом случае всегда лимфоузлы отправляют на расширенное патологическое исследование после операции. Если результаты со срочными не совпадают, принимается решение о повторном вмешательстве, во время которого удаляют дополнительные узлы и снова исследуют.

Поскольку биопсия сторожевого узла по сравнению с диссекцией менее травматичная процедура без риска лимфедемы, ее рекомендуют к использованию.

Сторожевой лимфатический узел

Биопсия сторожевого узла

Результаты биопсии сторожевого узла

Если лимфатический узел отрицательный, то ни один из сторожевых узлов не содержит рака. Это значит, что другие лимфоузлы не поражены и операция по удалению большего количества лимфатических узлов не потребуется.

Если лимфатический узел-положительный (по крайней мере один сторожевой узел) содержит рак, дополнительные лимфатические узлы удаляются с помощью процедуры, называемой подмышечной лимфодиссекцией. Цель данной операции – проверить, сколько лимфатических узлов имеют опухолевые клетки, и уменьшить вероятность распространения в лимфатические узлы.

Некоторые пациентки с 1-2 положительными сторожевыми узлами, которым предстоит лампэктомия и в последующем лучевая терапия могут не нуждаться в подмышечной диссекции. Лучевая терапия всей молочной железы обрабатывает также часть подмышечной области. Большинство пациентов с одним или несколькими положительными сторожевыми узлами, перенесших мастэктомию, нуждаются в подмышечной диссекции.

Лампэктомия

Мастэктомия

Наиболее распространенным методом оценки патологического состояния лимфатических узлов является окрашивание H&E. В прошлом иммуногистохимия иногда использовалась для оценки состояния лимфатических узлов. Однако исследования показали, что небольшие отложения опухолевых клеток, идентифицированные ИГХ, не были полезны в прогнозе. Поэтому иммуногистохимия больше не рекомендуется для оценки состояния лимфатических узлов, за исключением случаев, когда результаты окрашивания H&E являются неопределенными.

Другая информация в отчете о патологии

Следующие элементы включены во все отчеты о патологии, но не влияют на прогноз или лечение.

Информация о пациенте

В этом разделе отчета содержится основная информация, включая ФИО, номер медицинской карты, дату рождения, возраст и пол, дату биопсии и имя врача, заказавшего отчет (чаще всего хирурга).

Рекомендуется проверить эту информацию, чтобы убедиться, что это правильный отчет о патологии.

2. Полученный (ые) образец (ы) (источник образца/образец представлен)

В этом разделе записывается место молочной железы, откуда был взят образец (ы) биопсии.

Он может просто указывать левую или правую грудь, или может давать более подробную информацию.

Он также включает дату получения ткани патологом.

3. Процедура (описание процедуры)

Это описание типа биопсии, используемой для удаления образца ткани и лимфатических узлов (если лимфатические узлы были удалены).

Трепан-биопсия или хирургическая (инцизионная или эксцизионная) биопсия опухолевой ткани
Биопсия сторожевого узла или подмышечная диссекция лимфатических узлов.

4. История болезни (клиническая информация/клинический диагноз/предоперационный диагноз)

История болезни описывает первоначальный диагноз перед биопсией, а иногда и краткое изложение симптомов.

Также отмечается место биопсии опухоли (например, левая или правая железа).

Если у пациента в прошлом был рак и доступны результаты проведенной биопсии, патолог часто просматривает эту ткань, чтобы отличить рецидив прошлой опухоли от новой опухоли.

5. Общее описание (макроскопическое описание)

Первое, что делают патологи при получении биопсии ткани, – это проводят измерения и записывают описание ткани, как она выглядит невооруженным глазом (без микроскопа).

Это общее описание включает размер, вес, цвет, текстуру или другие характеристики ткани и любые другие визуальные примечания.

Если имеется несколько образцов/выборок, для каждого из них часто выделен отдельный раздел с общим описанием. В этих случаях патологоанатом присваивает каждому образцу ткани ссылочный номер или букву, чтобы избежать путаницы.

Общее описание также включает информацию о том, как обрабатывали образец до и после того, как он был доставлен патологу.

6. Подпись патологоанатома

Патологоанатом подписывает и датирует отчет (чаще всего в электронном виде).

Информация, которую иногда можно увидеть в отчете о патологии

Следующие элементы не влияют на прогноз или лечение и могут не отображаться в отчете.

Некоторые из этих тестов проводятся только при определенных диагнозах. Другие обычно не проводятся, потому что не предсказывают прогноз лучше, чем стандартные меры, или потому, что они не являются надежными показателями для всех опухолей.

Иммуногистохимия (ИГХ) для прогностических маркеров. Помимо тестирования статуса HER2, ИГХ позволяет обнаруживать другие молекулярные маркеры, которые могут дать информацию о прогнозе.
Скорость распространения (Ki-67, MIB1). Скорость пролиферации – это процент активно делящихся раковых клеток. В целом, чем выше скорость распространения, тем более агрессивной может быть опухоль.

Скорость пролиферации может быть хорошим предиктором прогноза. Но исследование проводится в некоторых медицинских центрах и не относится к стандартным.

Тест Ki-67 – это распространенный способ измерения скорости распространения. Когда клетки растут и делятся (пролиферируют), они производят белки, называемые антигенами пролиферации. Ki-67 – антиген пролиферации.

Типы реакций клеток с маркером Ki67

Гетерогенное распределение реакции с маркером ki67 в опухоли

Краевое распределение реакции с маркером ki67 в опухоли

MIB1 – это антитело, наиболее часто используемое для мечения антигена Ki-67. Чем больше клеток MIB1 прикрепляется к образцу ткани, тем больше вероятность быстрого роста и деления опухолевых клеток.

Результат этого теста указывается как процент Ki-67-положительных клеток (доля раковых клеток в процессе деления). Более высокое значение указывает на более высокую скорость распространения.

Продолжение статьи

Часть 1. Расшифровка отчета о патологии опухолей молочных желез. Диагноз, степень злокачественности.
Часть 2. Расшифровка отчета о патологии опухолей молочных желез. Статус гормональных рецепторов, HER2/neu.
Часть 3. Отчет о патологии опухолей молочных желез. Оценка лимфатических узлов. Другая информация.

Источник