Большие гранулярные лимфоциты это
Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) – диагностика, лечениеСиндром, характеризующийся пролиферацией больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ), в качестве самостоятельной нозологической формы был впервые описан в 1977 г. На тот момент точного терминологического определения заболеванию дано не было. R. McKenna и соавт. описали хроническое лимфопролиферативное заболевание с необычными клиническими, морфологическими, ультраструктурными и иммунологическими характеристиками. За последние три десятилетия в литературе это заболевание называли по-разному: Ту-лимфопролиферативное заболевание, хронический Т-клеточный лимфоцитоз с нейтропенией, Т-клеточный хронический лимфолейкоз (Т-ХЛЛ), Т8+ Т-ХЛЛ. Все эти термины в той или иной степени отражали морфологические, иммунологические и функциональные характеристики опухолевых клеток. Так, в работе J. Brouet с соавт. лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов охарактеризован как Т-клеточный хронический лимфолейкоз. Одиннадцать случаев, описанных авторами, как показал последующий анализ, включали двух пациентов с Т-клеточным пролимфоцитарным лейкозом и девять с лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов. По современным представлениям, существование Т-клеточного хронического лимфолейкоза оспаривается. Лишь в немногих исследованиях он охарактеризован как отдельное заболевание. J. Hoyer и соавт., опираясь в основном на морфологические критерии, описали 25 случаев Т-ХЛЛ. Следует ли эти случаи относить к Т-ХЛЛ или мелкоклеточному варианту Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (Т-ПЛЛ), в большей степени является предметом семантических, а не терминологических дискуссий. Е. Matutes и соавт., изучив электронно-микроскопические, цитогенетические, иммунологические и клинические особенности Т-ХЛЛ у этой группы больных, небезосновательно относят его к мелкоклеточному варианту Т-ПЛЛ. Таким образом, данные литературы, посвященной Т-клеточным лимфопролиферативным заболеваниям, следует интерпретировать с большой осторожностью, учитывая весь спектр новых методов обследования и современные классификационные подходы. Выделению лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов в отдельную нозологическую форму немало способствовало изучение функции и морфологии различных популяций Т-лимфоцитов. Большие гранулярные лимфоциты составляют 5—20 % от общего количества лимфоцитов крови (в абсолютных значениях от 250 до 450 в 1 мкл крови). Это клетки диаметром 12—15 мкм, с умеренным или широким ободком цитоплазмы слабобазофильного цвета, содержащей нежные или более грубые (плотные) азурофильные гранулы, размер и количество которых значительно варьируют. Ядра клеток округлые или овальные, располагаются в центре или несколько эксцентрично. Хроматин ядер конденсированный, ядрышки не просматриваются. Соответственно двум типам больших гранулярных лимфоцитов выделяют 2 варианта лейкоза из БЛГ (ЛБГЛ): из NK-клеток (CD3-) и цитотоксических Т-клеток (CD3+). NK-ЛБГЛ встречается значительно реже, чем Т-ЛБГЛ, в основном в азиатском регионе, характеризуется агрессивным течением с поражением лимфатических узлов, печени, селезенки и наличием В-симптомов. Клиническая характеристика лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов
Подавляющее большинство случаев лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов представлено его Т-клеточным вариантом. Болеют в основном люди пожилого возраста, несколько чаще женщины. Т-клеточный лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов (Т-ЛБГЛ) характеризуется доброкачественным клиническим течением и нередко протекает бессимптомно. Диагноз может быть поставлен при рутинном клинико-лабораторном обследовании. К диагностическим критериям Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов относятся увеличение абсолютного количества больших гранулярных лимфоцитов более 2 • 109/л с CD3+CD8+-иммунофенотипом в течение 6 мес и более, нейтропения и/или анемия. Известны случаи Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов с меньшим содержанием больших гранулярных лимфоцитов. У большинства пациентов симптомы заболевания связаны с рецидивирующими инфекциями на фоне нейтропении. Приблизительно у 20 % больных развитию Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов (Т-ЛБГЛ) предшествует длительный анамнез ревматоидного артрита. В этих случаях при физикальном обследовании определяется увеличение селезенки, обычно выступающей менее чем на 10 см из-под края реберной дуги. У половины больных обнаруживают спленомегалию, менее чем у 20 % пациентов манифестация заболевания проявляется кожными поражениями в виде папулезной сыпи. В противоположность В-ХЛЛ лимфаденопатия является достаточно редким симптомом (менее 5 % от всех случаев). В клиническом анализе крови определяется нормальное или незначительно повышенное количество лейкоцитов (5—30•109/л) с абсолютным лимфоцитозом (>5•109/л), причем клетки с характерными морфологическими особенностями больших гранулярных лимфоцитов. В подавляющем большинстве случаев количество нейтрофилов составляет менее 1,5•109/л. Анемия и тромбоцитопения выявляются приблизительно у 20 % больных. Опухолевые клетки при Т-клеточном лейкозе из больших гранулярных лимфоцитов имеют характеристики антигенактивированных цитотоксических Т-лимфоцитов, однако их антигенная специфичность точно не установлена. По данным некоторых исследователей, в сыворотке больных Т-клеточным лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов обнаружены антитела к HTLV-I/II, но убедительных свидетельств клональной интеграции ретровируса в геном лейкозных клеток не получено. Одним из основных механизмов персистенции лимфоцитов при Т-клеточном лейкозе из больших гранулярных лимфоцитов является нарушение регуляции апоптоза. Нормальные цитотоксические Т-лимфоциты, распознавая вирусные пептиды при участии главного комплекса гистосовместимости, имеют высокий уровень экспресии Fas/CD95 и Fas/CD95-лиганда. Инфицированные вирусом клетки-мишени затем элиминируются путем Fas-зависимого апоптоза. Fas-лиганд относится к семейству белков фактора некроза опухоли и индуцирует апоптоз путем связывания со своим рецептором, который также известен как APO-I или CD95. В уничтожении антигенактивированных цитотоксических Т-лимфоцитов задействован тот же самый механизм. Показано, что лимфоциты при Т-ЛБГЛ также имеют высокий уровень экспрессии Fas и Fas-лиганда и их накопление обусловлено нарушением Fas-зависимого апоптоза. Устойчивая экспрессия и экскреция Fas-лиганда Т-БГЛ может являться одним из возможных механизмов развития нейтропении, особенно при отсутствии четкой корреляции между степенью нейтропении и объемом поражения костного мозга. В норме нейтрофилы экспрессируют CD95 и подвергаются Fas-зависимому апоптозу, поэтому можно предположить, что избыточная секреция Fas-лиганда опухолевыми БГЛ может быть одной из причин нейтропении при Т-клеточном лейкозе из больших гранулярных лимфоцитов (Т-ЛБГЛ). Важной отличительной чертой Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов (Т-ЛБГЛ) является ассоциация с другими заболеваниями. По данным ряда авторов, около 20—30 % больных Т-ЛБГЛ имеют серологические и клинические признаки ревматоидного артрита. – Также рекомендуем “Синдром Рихтера – история изучения” Оглавление темы “Лейкозы”:
|
Источник
Представлена клинико-гематологическая и иммунофенотипическая характеристика Т-клеточного варианта лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов. Выделены дифференциально-диагностические признаки и приведены протоколы лечения.
Синдром, характеризующийся пролиферацией больших гранулосодержащих лимфоцитов (БГЛ), был впервые описан в 1977 г. Опухолевая природа этого синдрома долгое время вызывала сомнения в связи с отсутствием надежных способов доказательства клональности. Проведение иммунофенотипических и молекулярно-генетических методов исследования для определения Т-клеточной клональности позволило охарактеризовать своеобразную лимфатическую опухоль и выделить ее среди многочисленных случаев Т-клеточного лимфоцитоза [1,2].
На протяжении последних лет в Украине наблюдается рост числа больных с хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. Клинические проявления хронического лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов чаще всего сопровождаются гранулоцитопенией. Опухолевые клетки демонстрируют своеобразную морфологию, давшую название заболеванию. Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз, часто с абсолютной нейтропенией. Не существует единства мнений в вопросе о том, при каком количестве лимфоцитов может быть установлен диагноз лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов. Полагают, что уровень лимфоцитов менее 5х109/л свидетельствует о реактивном лимфоцитозе, а более 5х109/л указывает на наличие Т-клеточного лейкоза из БГЛ. В большинстве случаев при лейкозе из БГЛ при умеренном лимфоцитозе (~8х109/л) определяется более 2х109/л БГЛ [3].
Не выявлено также связи между выраженностью нейтропении и степенью поражения костного мозга. В связи с частым обнаружением в крови (по данным различных авторов) антинейтрофильных антител не исключена аутоиммунная природа нейтропении [4].
Выделение лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов в отдельную нозологическую форму немало способствовало изучению функции и морфологии Т-лимфоцитов. Иммунофенотипически БГЛ гетерогенны. 80-90% всех больших гранулосодержащих лимфоцитов являются естественными киллерами (NK-клетки). Гены Т-клеточного рецептора в этих клетках не перестроены. Они не экспрессируют на своей поверхности молекулы, ассоциированные с Т-клеточным рецептором (CD3, CD8, CD4), и имеют иммунофенотип CD56+, CD3-, CD8-, CD16+.
10-20% БГЛ – это цитотоксические Т-лимфоциты, имеющие иммунофенотип CD57+, CD3+, CD8+ и CD16+[1,3].
Многие аутоиммунные заболевания сопровождаются пролиферацией NK и Т-клеток (CD8+), особенно ревматоидный полиартрит, при этом зачастую развивается нейтропения различной степени выраженности и спленомегалия (синдром Фелти). Относительные и абсолютные лимфоцитозы могут быть следствием многих перенесенных заболеваний, в том числе инфекционных, как вирусной (аденовирусная инфекция, грипп, цитомегаловирусная инфекция, вирусные гепатиты), так и невирусной природы (токсоплазмоз, туберкулез, сифилис, малярия и др.). Как правило, эти лимфоцитозы поликлональны, содержание циркулирующих в крови лимфоцитов и их субпопуляционный состав нормализуется через 1-5 месяцев после болезни.
Иногда наблюдается моноклональный лимфоцитоз, дифференциальная диагностика которого может вызывать некоторые затруднения. Яркий пример – инфекционный мононуклеоз, при котором в периферической крови наблюдается абсолютный лимфоцитоз с преобладанием активированных Т-лимфоцитов с фенотипом Т-клеток – хелперов (CD3+CD4+) [4, 5].
Таким образом, дифференциальная диагностика хронических лейкозов из больших гранулосодержащих лимфоцитов и реактивных лимфоцитозов вызывает большие затруднения и невозможна без проведения иммунофенотипических исследований.
Результаты и обсуждение
В данной статье мы хотели бы рассмотреть вопросы диагностики и лечения хронического лимфолейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитовна примере клинического случая.
Больная П., 1947 года рождения, была направлена в гематологическое отделение в связи с анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией на обследование. При осмотре не было выявлено увеличения лимфатических узлов, селезенки и печени. После проведения иммуноцитохимических исследований у больной не был установлен диагноз хронического лимфопролиферативного заболевания (не установлена моноклоновость процесса).
Больная находилась (на протяжении 4 лет) под наблюдением гематолога в поликлинике. В связи с низкими показателями количества лейкоцитов и эритроцитов, больная периодически принимала преднизолон. Частые воспалительные заболевания, что сопровождались повышением температуры тела до 38-39ºС, появление органомегалии (сплено- и гепатомегалии), а также изменения в анализе крови (лейкопения с лимфоцитозом) привели к вторичному обследованию больной в гематологическом отделении. На этот раз отмечалась бледность кожных покровов без геморрагических проявлений и увеличения лимфатических узлов. Обращала на себя внимание спленомегалия (на 5-6 см выступала из-под нижнего края реберной дуги) и гепатомегалия (на 2-3 см пальпировалась ниже реберной дуги).
В анализе крови: Hb 100г/л, эр. 2,95х1012/л, тр. 31,9х109/л, л. 2,5х109/л, с. 9%, лимф. 75%, мон. 11%, э. 4%, б. 1%, СОЭ 53мм/час. В миелограмме количество лимфоцитов составило 60%. Морфологически лимфоциты выглядели крупнее типичных малых лимфоцитов. Ядро имело круглую или овальную форму. По сравнению с сегментоядерным нейтрофилом хроматин менее конденсирован. Широкая светло-голубая цитоплазма, содержащая азурофильные гранулы. При проведении цитохимических исследований определялась яркая реакция на кислую фосфатазу и мелкогранулярная PAS-реакция в субстратных клетках. Иммунофенотипически мононуклеары периферической крови экспрессировали: CD3 80%, CD2 55%, CD8 65%, CD7 50%, CD4 22%, NK 59%, CD20 7%, CD19 5%.
На основании проведенных исследований, больной установлен диагноз хронического лимфолейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов. После проведения 2-х курсов полихимиотерапии по схеме CHOP (циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон) исчезла органомегалия и значительно улучшились показатели крови. Так, в анализе крови: эр. 4,0х1012/л, Hb 115 г/л, тр. 182,0х109/л, л. 4,2х109/л, п. 2%, с. 65%, лимф. 27%, мон. 4%, э. 2%, СОЭ 15 мм/час. В настоящее время больная наблюдается гематологом в поликлинике без лечения.
Данный случай полностью соответствует диагностическим критериям Т-клеточного лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов, к которому относится повышение абсолютного количества БГЛ, цитопения и иммунофенотипически преобладание в крови клеток, экспрессирующих CD3 и CD8.
В заключении отметим, что в настоящее время стандарты терапии больных с этой редкой патологией не разработаны. Показаниями для начала терапии являются нейтропения (менее 500 клеток/мкл), осложненная частыми инфекциями, глубокая анемия, выраженная спленомегалия. Медиана выживаемости при Т-клеточном варианте БГЛ превышает 10 лет. В связи с длительным хроническим течением заболевания оправдана выжидательная тактика, стремление, по возможности, избегать миелодепрессивной химиотерапии. В случае глубокой нейтропении применяют метотрексат в виде монотерапии или в сочетании с преднизолоном, циклоспорин, ростовые факторы [6].
По данным T.P. Loughran и соавт., монотерапия преднизолоном дает эффект только во время лечения: с уменьшением дозы уровень гранулоцитов снижается, а лимфоцитоз возрастает. Наконец, при выраженном прогрессировании заболевания применяют полихимиотерапию (СНОР), флюдарабин, метотрексат в сочетании с преднизолоном. Что касается диагностики Т-клеточного лейкоза из БГЛ требуется морфологическое изучение мазка периферической крови, а в трудных для диагностики случаях рекомендуется определение Т-клеточной клональности [7].
Выводы
- Диагностика Т-клеточного лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов должна включать иммуноцитохимические методы с использованием широкой панели моноклональных антител.
- Показаниями для назначения специфической терапии является нейтропения, которая осложняется частыми инфекциями, глубокой анемией и спленомегалией.
1Родионова И.А., 1Скрипниченко С.В., 2Булавина В.П.
1Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца,
2Киевская городская клиническая больница № 9
Литература
- Go R.S., Li C.Y., Tefferi A., Phyliky R.L. Acquired pure red cell aplasia associated with lymphoproliferative diseas of granular T lymphocytes. Blood 2006; 98:483-485.
- Jaffe E.S. The pathology of NK-cell lymohomas and leukemias. Exp Oncology 2007; 23:1-4.
- Morice W.G., Kurtin P.J., Leibson P.J. et al. Demonstration of aberrant T-cell and natural killer-cell antigen expression in all cases of granular lymphocytes leukaemia. Br J Hematol 2003; 120: 1026-1036.
- Mraz-Gemhard S., Natkunam Y., Hoppe R.T. et al. Natural killer/natural killer-like T-cell lymphoma, CD56+, presenting in the skin: an increasingly recognized entity with an aggressive course. J Clin Oncol 2007; 19: 2179-2188.
- Kothapalli R., Bailey R.D., Kusmartseva I. et al. Constitutive expression of cytotoxic proteases and down-regulation of proteases inhibitors in LGL leukaemia. Int J Oncol 2006; 22: 54-59.
- Shapiro M., Wasik M.A., Junkins-Hopkins J.M. et al. Complete remission in advanced blastic NK-cell lymphoma/leukaemia in elderly patients using the hyper-CVAD regimen. Hematol 2007; 74: 46-51.
- Loughran T.P., Lamy T. Current concepts: large granular lymphocyte leukaemia. Blood Rev 2003; 13: 230-240.
Источник
Страница 30 из 33
Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов
Термин «лейкоз» означает, что крови появилось много клеток-лейкоцитов, то есть белых кровяных телец. Лейкозы бывают острые, при котором пациенты нуждаются в выборе лечения в течение первых суток, и хронические, более вялотекущие. Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов относится к хроническим лейкозам.
Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов встречается очень редко. Он состоит из молодых Т-клеток, а Т-клетки (Т-лимфоциты) – это самые грозные бойцы иммунитета, так как именно они уничтожают чужие бактерии и собственные больные клетки организма. Большие гранулярные клетки это один из подвидов Т-лимфоцитов. Называются они так потому, что под микроскопом отчетливо различаются мелкие гранулы-контейнеры в которых содержатся химические вещества – оружие Т-клеток.
Течение этой болезни, за редким исключением, длительное и благоприятное. У некоторых пациентов может увеличиваться селезенка, лимфатические узлы, обычно, не меняются. В крови увеличивается количество лейкоцитов за счет одного из подвидов – лимфоцитов. На более поздних стадиях, возможно снижение других подвидов лейкоцитов (нейтрофилов), а также снижение гемоглобина и тромбоцитов. Часто он сосуществует с другими болезнями иммунитета или вызывает аутоимунные осложнения, то есть ошибочное действие иммунитета на органы и ткани собственного организма, когда защитная система начинает работать против здоровых клеток.
Диагноз
Особенность этой болезни состоит в том, что, зачастую, лейкозных клеток в крови очень мало, поэтому чтобы поставить диагноз Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов часто начинают с расширенного подсчета клеток крови под микроскопом. Если там количество больших гранулярных клеток превышает нормальное, то для установления диагноза проводят проточную цитометрию крови. Если лейкозных клеток мало, то крайне желательно исследование «клональности» этих клеток. Каждая клетка, как каждый человек, по своему уникальна и ни на кого не похожа. Исключение состовляют только опухолевые клетки, которые являются четкой копией-клоном друг друга. Степень этой похожести определяют по Т-клеточному рецептору – молекуле-паспорту клетки. Исследуют это в лаборатории молекулярной генетики. Дело это очень сложное и под силу единичным лабораториям России, одна из которых находится в Санкт-Петербурге.
Эта болезнь способна перерождаться в более агрессивную крупноклеточную лимфому, поэтому если увеличены лимфатические узлы, необходимо сделать биопсию увеличенного узла для морфологического и иммуногистохимического исследования. Только после такого комплексного исследования можно быть уверенным в диагнозе и провести эффективное лечение.
Лечение
У половины пациентов болезнь протекает медленно и бессимптомно, то есть не имеет выраженных и беспокоящих признаков, поэтому лечение можно отложить. Пациенты сдают время от времени контрольные анализы крови и наблюдаются амбулаторно. Только тогда, когда появляются тревожные признаки болезни, врач-гематолог решает начать лечение. Главными поводомами к началу лечения является уменьшение количества клеток крови (тромбоцитов, эритроцитов, нейтрофилов), аутоимунные осложнения, чувствительное увеличение селезенки.
Лечение Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов лейкоза проводят небольшим, но достаточным введением в организм больного лекарств. Начинают лечение, обычно, с метотрексата, циклофосфана и циклопорина А в различных комбинациях. Применение современных схем лечения позволяют успешно лечить более 70% пациентов.
Источник