Большие гранулярные лимфоциты что это

Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) – диагностика, лечение

Синдром, характеризующийся пролиферацией больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ), в качестве самостоятельной нозологической формы был впервые описан в 1977 г. На тот момент точного терминологического определения заболеванию дано не было. R. McKenna и соавт. описали хроническое лимфопролиферативное заболевание с необычными клиническими, морфологическими, ультраструктурными и иммунологическими характеристиками.

За последние три десятилетия в литературе это заболевание называли по-разному: Ту-лимфопролиферативное заболевание, хронический Т-клеточный лимфоцитоз с нейтропенией, Т-клеточный хронический лимфолейкоз (Т-ХЛЛ), Т8+ Т-ХЛЛ. Все эти термины в той или иной степени отражали морфологические, иммунологические и функциональные характеристики опухолевых клеток. Так, в работе J. Brouet с соавт. лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов охарактеризован как Т-клеточный хронический лимфолейкоз.

Одиннадцать случаев, описанных авторами, как показал последующий анализ, включали двух пациентов с Т-клеточным пролимфоцитарным лейкозом и девять с лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов. По современным представлениям, существование Т-клеточного хронического лимфолейкоза оспаривается. Лишь в немногих исследованиях он охарактеризован как отдельное заболевание. J. Hoyer и соавт., опираясь в основном на морфологические критерии, описали 25 случаев Т-ХЛЛ. Следует ли эти случаи относить к Т-ХЛЛ или мелкоклеточному варианту Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (Т-ПЛЛ), в большей степени является предметом семантических, а не терминологических дискуссий.

Е. Matutes и соавт., изучив электронно-микроскопические, цитогенетические, иммунологические и клинические особенности Т-ХЛЛ у этой группы больных, небезосновательно относят его к мелкоклеточному варианту Т-ПЛЛ. Таким образом, данные литературы, посвященной Т-клеточным лимфопролиферативным заболеваниям, следует интерпретировать с большой осторожностью, учитывая весь спектр новых методов обследования и современные классификационные подходы.

Выделению лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов в отдельную нозологическую форму немало способствовало изучение функции и морфологии различных популяций Т-лимфоцитов. Большие гранулярные лимфоциты составляют 5—20 % от общего количества лимфоцитов крови (в абсолютных значениях от 250 до 450 в 1 мкл крови). Это клетки диаметром 12—15 мкм, с умеренным или широким ободком цитоплазмы слабобазофильного цвета, содержащей нежные или более грубые (плотные) азурофильные гранулы, размер и количество которых значительно варьируют. Ядра клеток округлые или овальные, располагаются в центре или несколько эксцентрично. Хроматин ядер конденсированный, ядрышки не просматриваются.

Соответственно двум типам больших гранулярных лимфоцитов выделяют 2 варианта лейкоза из БЛГ (ЛБГЛ): из NK-клеток (CD3-) и цитотоксических Т-клеток (CD3+). NK-ЛБГЛ встречается значительно реже, чем Т-ЛБГЛ, в основном в азиатском регионе, характеризуется агрессивным течением с поражением лимфатических узлов, печени, селезенки и наличием В-симптомов.

Клиническая характеристика лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов

лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов

Подавляющее большинство случаев лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов представлено его Т-клеточным вариантом. Болеют в основном люди пожилого возраста, несколько чаще женщины. Т-клеточный лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов (Т-ЛБГЛ) характеризуется доброкачественным клиническим течением и нередко протекает бессимптомно. Диагноз может быть поставлен при рутинном клинико-лабораторном обследовании. К диагностическим критериям Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов относятся увеличение абсолютного количества больших гранулярных лимфоцитов более 2 • 109/л с CD3+CD8+-иммунофенотипом в течение 6 мес и более, нейтропения и/или анемия.

Известны случаи Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов с меньшим содержанием больших гранулярных лимфоцитов. У большинства пациентов симптомы заболевания связаны с рецидивирующими инфекциями на фоне нейтропении. Приблизительно у 20 % больных развитию Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов (Т-ЛБГЛ) предшествует длительный анамнез ревматоидного артрита. В этих случаях при физикальном обследовании определяется увеличение селезенки, обычно выступающей менее чем на 10 см из-под края реберной дуги. У половины больных обнаруживают спленомегалию, менее чем у 20 % пациентов манифестация заболевания проявляется кожными поражениями в виде папулезной сыпи. В противоположность В-ХЛЛ лимфаденопатия является достаточно редким симптомом (менее 5 % от всех случаев).

В клиническом анализе крови определяется нормальное или незначительно повышенное количество лейкоцитов (5—30•109/л) с абсолютным лимфоцитозом (>5•109/л), причем клетки с характерными морфологическими особенностями больших гранулярных лимфоцитов. В подавляющем большинстве случаев количество нейтрофилов составляет менее 1,5•109/л. Анемия и тромбоцитопения выявляются приблизительно у 20 % больных.

В таблице представлены клинические данные 10 больных с Т-клеточным лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов, которые находятся под нашим наблюдением.

Опухолевые клетки при Т-клеточном лейкозе из больших гранулярных лимфоцитов имеют характеристики антигенактивированных цитотоксических Т-лимфоцитов, однако их антигенная специфичность точно не установлена. По данным некоторых исследователей, в сыворотке больных Т-клеточным лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов обнаружены антитела к HTLV-I/II, но убедительных свидетельств клональной интеграции ретровируса в геном лейкозных клеток не получено. Одним из основных механизмов персистенции лимфоцитов при Т-клеточном лейкозе из больших гранулярных лимфоцитов является нарушение регуляции апоптоза.

Нормальные цитотоксические Т-лимфоциты, распознавая вирусные пептиды при участии главного комплекса гистосовместимости, имеют высокий уровень экспресии Fas/CD95 и Fas/CD95-лиганда. Инфицированные вирусом клетки-мишени затем элиминируются путем Fas-зависимого апоптоза. Fas-лиганд относится к семейству белков фактора некроза опухоли и индуцирует апоптоз путем связывания со своим рецептором, который также известен как APO-I или CD95. В уничтожении антигенактивированных цитотоксических Т-лимфоцитов задействован тот же самый механизм. Показано, что лимфоциты при Т-ЛБГЛ также имеют высокий уровень экспрессии Fas и Fas-лиганда и их накопление обусловлено нарушением Fas-зависимого апоптоза. Устойчивая экспрессия и экскреция Fas-лиганда Т-БГЛ может являться одним из возможных механизмов развития нейтропении, особенно при отсутствии четкой корреляции между степенью нейтропении и объемом поражения костного мозга.

В норме нейтрофилы экспрессируют CD95 и подвергаются Fas-зависимому апоптозу, поэтому можно предположить, что избыточная секреция Fas-лиганда опухолевыми БГЛ может быть одной из причин нейтропении при Т-клеточном лейкозе из больших гранулярных лимфоцитов (Т-ЛБГЛ).

Важной отличительной чертой Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов (Т-ЛБГЛ) является ассоциация с другими заболеваниями. По данным ряда авторов, около 20—30 % больных Т-ЛБГЛ имеют серологические и клинические признаки ревматоидного артрита.

– Также рекомендуем “Синдром Рихтера – история изучения”

Оглавление темы “Лейкозы”:

В-клеточный пролимфоцитарный лимфолейкоз (В-ПЛЛ) – диагностика, лечение
Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (СГК) при хроническом лимфолейкозе – показания, эффективность
Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (Т-ПЛЛ) – диагностика, лечение
Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) – диагностика, лечение
Синдром Рихтера – история изучения
Причины и диагностика синдрома Рихтера
Лечение синдрома Рихтера – схемы химиотерапии
Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) – история изучения, эпидемиология
Диагностика волосатоклеточного лейкоза – анализы
Антигены волосатоклеточного лейкоза – иммунодиагностика

Источник

Представлена клинико-гематологическая и иммунофенотипическая характеристика Т-клеточного варианта лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов. Выделены дифференциально-диагностические признаки и приведены протоколы лечения.

Синдром, характеризующийся пролиферацией больших гранулосодержащих лимфоцитов (БГЛ), был впервые описан в 1977 г. Опухолевая природа этого синдрома долгое время вызывала сомнения в связи с отсутствием надежных способов доказательства клональности. Проведение иммунофенотипических и молекулярно-генетических методов исследования для определения Т-клеточной клональности позволило охарактеризовать своеобразную лимфатическую опухоль и выделить ее среди многочисленных случаев Т-клеточного лимфоцитоза [1,2].

На протяжении последних лет в Украине наблюдается рост числа больных с хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. Клинические проявления хронического лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов чаще всего сопровождаются гранулоцитопенией. Опухолевые клетки демонстрируют своеобразную морфологию, давшую название заболеванию. Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз, часто с абсолютной нейтропенией. Не существует единства мнений в вопросе о том, при каком количестве лимфоцитов может быть установлен диагноз лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов. Полагают, что уровень лимфоцитов менее 5х109/л свидетельствует о реактивном лимфоцитозе, а более 5х109/л указывает на наличие Т-клеточного лейкоза из БГЛ. В большинстве случаев при лейкозе из БГЛ при умеренном лимфоцитозе (~8х109/л) определяется более 2х109/л БГЛ [3].

Не выявлено также связи между выраженностью нейтропении и степенью поражения костного мозга. В связи с частым обнаружением в крови (по данным различных авторов) антинейтрофильных антител не исключена аутоиммунная природа нейтропении [4].

Выделение лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов в отдельную нозологическую форму немало способствовало изучению функции и морфологии Т-лимфоцитов. Иммунофенотипически БГЛ гетерогенны. 80-90% всех больших гранулосодержащих лимфоцитов являются естественными киллерами (NK-клетки). Гены Т-клеточного рецептора в этих клетках не перестроены. Они не экспрессируют на своей поверхности молекулы, ассоциированные с Т-клеточным рецептором (CD3, CD8, CD4), и имеют иммунофенотип CD56+, CD3-, CD8-, CD16+.

10-20% БГЛ – это цитотоксические Т-лимфоциты, имеющие иммунофенотип CD57+, CD3+, CD8+ и CD16+[1,3].

Многие аутоиммунные заболевания сопровождаются пролиферацией NK и Т-клеток (CD8+), особенно ревматоидный полиартрит, при этом зачастую развивается нейтропения различной степени выраженности и спленомегалия (синдром Фелти). Относительные и абсолютные лимфоцитозы могут быть следствием многих перенесенных заболеваний, в том числе инфекционных, как вирусной (аденовирусная инфекция, грипп, цитомегаловирусная инфекция, вирусные гепатиты), так и невирусной природы (токсоплазмоз, туберкулез, сифилис, малярия и др.). Как правило, эти лимфоцитозы поликлональны, содержание циркулирующих в крови лимфоцитов и их субпопуляционный состав нормализуется через 1-5 месяцев после болезни.

Иногда наблюдается моноклональный лимфоцитоз, дифференциальная диагностика которого может вызывать некоторые затруднения. Яркий пример – инфекционный мононуклеоз, при котором в периферической крови наблюдается абсолютный лимфоцитоз с преобладанием активированных Т-лимфоцитов с фенотипом Т-клеток – хелперов (CD3+CD4+) [4, 5].

Таким образом, дифференциальная диагностика хронических лейкозов из больших гранулосодержащих лимфоцитов и реактивных лимфоцитозов вызывает большие затруднения и невозможна без проведения иммунофенотипических исследований.

Результаты и обсуждение

В данной статье мы хотели бы рассмотреть вопросы диагностики и лечения хронического лимфолейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитовна примере клинического случая.

Больная П., 1947 года рождения, была направлена в гематологическое отделение в связи с анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией на обследование. При осмотре не было выявлено увеличения лимфатических узлов, селезенки и печени. После проведения иммуноцитохимических исследований у больной не был установлен диагноз хронического лимфопролиферативного заболевания (не установлена моноклоновость процесса).

Больная находилась (на протяжении 4 лет) под наблюдением гематолога в поликлинике. В связи с низкими показателями количества лейкоцитов и эритроцитов, больная периодически принимала преднизолон. Частые воспалительные заболевания, что сопровождались повышением температуры тела до 38-39ºС, появление органомегалии (сплено- и гепатомегалии), а также изменения в анализе крови (лейкопения с лимфоцитозом) привели к вторичному обследованию больной в гематологическом отделении. На этот раз отмечалась бледность кожных покровов без геморрагических проявлений и увеличения лимфатических узлов. Обращала на себя внимание спленомегалия (на 5-6 см выступала из-под нижнего края реберной дуги) и гепатомегалия (на 2-3 см пальпировалась ниже реберной дуги).

В анализе крови: Hb 100г/л, эр. 2,95х1012/л, тр. 31,9х109/л, л. 2,5х109/л, с. 9%, лимф. 75%, мон. 11%, э. 4%, б. 1%, СОЭ 53мм/час. В миелограмме количество лимфоцитов составило 60%. Морфологически лимфоциты выглядели крупнее типичных малых лимфоцитов. Ядро имело круглую или овальную форму. По сравнению с сегментоядерным нейтрофилом хроматин менее конденсирован. Широкая светло-голубая цитоплазма, содержащая азурофильные гранулы. При проведении цитохимических исследований определялась яркая реакция на кислую фосфатазу и мелкогранулярная PAS-реакция в субстратных клетках. Иммунофенотипически мононуклеары периферической крови экспрессировали: CD3 80%, CD2 55%, CD8 65%, CD7 50%, CD4 22%, NK 59%, CD20 7%, CD19 5%.

На основании проведенных исследований, больной установлен диагноз хронического лимфолейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов. После проведения 2-х курсов полихимиотерапии по схеме CHOP (циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон) исчезла органомегалия и значительно улучшились показатели крови. Так, в анализе крови: эр. 4,0х1012/л, Hb 115 г/л, тр. 182,0х109/л, л. 4,2х109/л, п. 2%, с. 65%, лимф. 27%, мон. 4%, э. 2%, СОЭ 15 мм/час. В настоящее время больная наблюдается гематологом в поликлинике без лечения.

Данный случай полностью соответствует диагностическим критериям Т-клеточного лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов, к которому относится повышение абсолютного количества БГЛ, цитопения и иммунофенотипически преобладание в крови клеток, экспрессирующих CD3 и CD8.

В заключении отметим, что в настоящее время стандарты терапии больных с этой редкой патологией не разработаны. Показаниями для начала терапии являются нейтропения (менее 500 клеток/мкл), осложненная частыми инфекциями, глубокая анемия, выраженная спленомегалия. Медиана выживаемости при Т-клеточном варианте БГЛ превышает 10 лет. В связи с длительным хроническим течением заболевания оправдана выжидательная тактика, стремление, по возможности, избегать миелодепрессивной химиотерапии. В случае глубокой нейтропении применяют метотрексат в виде монотерапии или в сочетании с преднизолоном, циклоспорин, ростовые факторы [6].

По данным T.P. Loughran и соавт., монотерапия преднизолоном дает эффект только во время лечения: с уменьшением дозы уровень гранулоцитов снижается, а лимфоцитоз возрастает. Наконец, при выраженном прогрессировании заболевания применяют полихимиотерапию (СНОР), флюдарабин, метотрексат в сочетании с преднизолоном. Что касается диагностики Т-клеточного лейкоза из БГЛ требуется морфологическое изучение мазка периферической крови, а в трудных для диагностики случаях рекомендуется определение Т-клеточной клональности [7].

Выводы

Диагностика Т-клеточного лейкоза из больших гранулосодержащих лимфоцитов должна включать иммуноцитохимические методы с использованием широкой панели моноклональных антител.
Показаниями для назначения специфической терапии является нейтропения, которая осложняется частыми инфекциями, глубокой анемией и спленомегалией.

1Родионова И.А., 1Скрипниченко С.В., 2Булавина В.П.

1Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца,
2Киевская городская клиническая больница № 9

Литература

Go R.S., Li C.Y., Tefferi A., Phyliky R.L. Acquired pure red cell aplasia associated with lymphoproliferative diseas of granular T lymphocytes. Blood 2006; 98:483-485.
Jaffe E.S. The pathology of NK-cell lymohomas and leukemias. Exp Oncology 2007; 23:1-4.
Morice W.G., Kurtin P.J., Leibson P.J. et al. Demonstration of aberrant T-cell and natural killer-cell antigen expression in all cases of granular lymphocytes leukaemia. Br J Hematol 2003; 120: 1026-1036.
Mraz-Gemhard S., Natkunam Y., Hoppe R.T. et al. Natural killer/natural killer-like T-cell lymphoma, CD56+, presenting in the skin: an increasingly recognized entity with an aggressive course. J Clin Oncol 2007; 19: 2179-2188.
Kothapalli R., Bailey R.D., Kusmartseva I. et al. Constitutive expression of cytotoxic proteases and down-regulation of proteases inhibitors in LGL leukaemia. Int J Oncol 2006; 22: 54-59.
Shapiro M., Wasik M.A., Junkins-Hopkins J.M. et al. Complete remission in advanced blastic NK-cell lymphoma/leukaemia in elderly patients using the hyper-CVAD regimen. Hematol 2007; 74: 46-51.
Loughran T.P., Lamy T. Current concepts: large granular lymphocyte leukaemia. Blood Rev 2003; 13: 230-240.

Источник

Один из важнейших компонентов иммунной системы — лимфоциты, они являют собой отдельную группу лейкоцитов. Производит их костный мозг. Основная задача лимфоцитов — распознавание чужеродных антигенов с последующим формированием на него иммунного ответа.

Не случаем, лимфоциты именуют «армией» нашего иммунитета. Как в хоть какой армии выделяются различные группы войск, так и лимфоциты бывают различные. Посреди их Т-лимфоциты, В-лимфоциты, NK-лимфоциты, так именуемые «природные убийцы». Любой из этих типов лимфоцитов играет важную роль в обеспечении иммунной защиты.

Лимфоциты считаются повышенными, если периферическая кровь взрослого содержит выше 18-40% (1,0−4,5×109/л). Что это значит, и какие причины приводят к таким показателям мы постараемся разобраться.

Показатели нормы

Нормальными считаются следующие показатели (в 109/л):

Для детей от рождения до года – 4 –10,5;
Для детей от одного года до четырех лет – 2 – 7,8;
Для детей от четырех до шести лет – 1,5 –7;
Для детей от шести до десяти лет – 1,6– 6,4;
Для подростков и молодых людей до 21 года – 1- 4,7;
Для взрослого человека – 1 – 4,5.

При этом показатели в норме относительного количества лимфоцитов выглядят следующим образом:

Один год – 61%;
Четыре года – 50%;
Шесть лет – 42%;
Десять лет – 38%;
Двадцать один год – 34%;
Для взрослого человека – 34%.

Если в результате лабораторного исследования обнаруживаются лимфоциты выше нормы, это говорит о том что в организме возможны неполадки. Такое состояние называется лимфоцитоз.

Почему повышены лимфоциты в крови у взрослого

Что это значит? Причины повышенных лимфоцитов в крови у женщин и мужчин, могут быть разные, но есть несколько типов заболеваний, которые чаще всего приводят к такому явлению:

инфекционные заболевания;
бактериальные инфекции;
аутоиммунные заболевания;
возможна острая аллергия, а также анафилактический шок;
появление и рост злокачественных и доброкачественных опухолей и новообразований;
особо выраженный лимфоцитоз будет в анализах при заболеваниях, которыми можно болеть один раз (корь, краснуха, ветрянка, мононуклеоз, и.т.д.);
аутоиммунные процессы.

Для определения причины повышения лимфоцитов в крови у взрослого и выбора верной методики, необходимо определить количество форм. В связи с этим, лимфоцитоз, в зависимости от формы его проявления, бывает двух видов:

Относительный лимфоцитоз – изменяется удельный вес лейкоцитов в структуре лейкоцитарной формулы: не меняя абсолютного значения в крови, они «вытесняют» другие клетки, например, нейтрофилы.
Абсолютный лимфоцитоз – общее количество иммунных стражей организма резко возрастает как ответ на заболевание или патологию..

Провоцировать повышение лимфоцитов у взрослого человека при относительном лимфоцитозе могут:

Острые вирусные инфекции.
Заболевания ревматического происхождения.
Повышение функции щитовидной железы.
Спленомегалия.

Чаще всего повышение лимфоцитов у взрослых при абсолютном лимфоцитозе провоцируют:

Бронхиальная астма.
Лучевая болезнь.
Коклюш и туберкулез.
После удаления селезенки.
Лимфолейкоз хронической формы.

Помимо разного рода инфекционных и воспалительных заболеваний, способных спровоцировать увеличение лимфоцитов в крови, есть ряд внешних факторов, которые могут вызвать лимфоцитоз:

Перенесенное хирургическое вмешательство – в постоперационный период всегда имеет место увеличение количества лимфоцитов.
Неврастения, прием некоторых лекарств – обычно уровень лимфоцитов приходит в норму вскоре после того, как была устранена причина его возникновения.
Голодание, неполноценное питание – эти факторы способны провоцировать послабление иммунной системы организма.

Дополнительно следует сказать, что сами по себе повышенные лимфоциты в крови еще не выступают в роли какого-либо серьезного лабораторного признака. Особенно это верно тогда, когда их причина связана с воспалительной или инфекционной патологией. Кроме того, даже если уровень лимфоцитов снизился во время лечения, также нельзя говорить, что наступило выздоровление.

Кроме того, повышенные лимфоциты при изучении крови могут представлять собой серьезный диагностический признак при условии, что заметны серьезные изменения в общем в лейкоцитарной формуле. В целом же найти настоящую причину повышенных лимфоцитов обычно оказывается очень непросто. И здесь нужны, в том числе инструментальные методы диагностики, а не только лабораторные.

Лимфоциты выше нормы у детей

У детей 4-5 дня и 4-5 года жизни в крови отмечается физиологический лимфоцитоз, не требующий лечения. Состояние ребенка при этом остается совершенно нормальным, лимфатические узлы не увеличиваются. Такая ситуация обусловлена перестройкой кроветворной системы ребенка.

Тем не менее, повышенное количество лимфоцитов у детей может быть вызвано:

Лейкемией;
Бронхиальной астмой;
Инфекцией: грипп, ОРВИ, ангина и прочие;
Гнойно-воспалительными процессами;
Вирусным заболеванием: лишай, коклюш, малярия, ветряная оспа (ветрянка), корь, вирусный гепатит и другие.

Повышены лимфоциты могут быть и при протекании других заболеваний, при различных индивидуальных особенностях организма. Точные причины можно определить только после проведения полного обследования.

Что делать, когда в анализе крови высокие лимфоциты

Если лимфоциты повышены, что делать в этом случае? Ответ может быть только один: выявлять и устранять причину этого состояния. Когда лимфоциты повышены, лечение должно быть направлено не на снижение их уровня, а на саму болезнь.

В зависимости от заболевания терапия занимает от нескольких дней до нескольких месяцев и обычно способствует стабилизации уровня лимфоцитов. К примеру, при большинстве инфекционных процессов назначаются противовоспалительные, жаропонижающие, противовирусные препараты, а также антибиотики. Курс лечения миеломы и лейкоза весьма своеобразен и нередко требует химиотерапии и трансплантации костного мозга.

Источник