Апоптоз у в лимфоцитов
Первым исследованием всегда является подсчет лейкоцитарной формулы (см. главу «Гематологические исследования»). Оцениваются как относительные, так и абсолютные значения количества клеток периферической крови.
Определение основных популяций (Т-клетки, В-клетки, натуральные киллеры) и субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы, Т-ЦТЛ). Для первичного исследования иммунного статуса и выявления выраженных нарушений иммунной системы ВОЗ рекомендовано определение CD3, CD4, CD8, CD19, CD16+56, соотношение CD4/CD8. Исследование позволяет определить относительное и абсолютное количество основных популяций лимфоцитов: Т-клетки – CD3, В-клетки – CD19, натуральные киллеры (NK) – CD3- CD16++56+, субпопуляции Т лимфоцитов (Т-хелперы CD3+ CD4+, Т-цитотоксические CD3+ CD8+ и их соотношение).
Метод исследования
Иммунофенотипирование лимфоцитов проводится c использованием моноклональных антител к поверхностным дифференцировочным ангинам на клетках иммунной системы, методом проточной лазерной цитофлуорометрии на проточных цитофлуориметрах.
Выбор зоны анализа лимфоцитов производится по дополнительному маркеру CD45, который представлен на поверхности всех лейкоцитов.
Условия взятия и хранения образцов
Венозная кровь, взятая из локтевой вены, утром, строго натощак, в вакуумную систему до указанной на пробирке метки. В качестве антикоагулянта используется К2ЭДТА. После взятия пробирку с образцом медленно переворачивают 8-10 раз для перемешивония крови с антикоагулянтом. Хранение и транспортировка строго при 18–23°С в вертикальном положении не более 24 ч.
Невыполнение этих условий приводит к некорректным результатам.
Интерпретация результатов
Т-лимфоциты (CD3+ клетки). Повышенное количество свидетельствует о гиперактивности иммунитета, наблюдается при острых и хронических лимфолейкозах. Увеличение относительного показателя встречается при некоторых вырусных и бактериальных инфекциях в начале заболевания, обострениях хронических заболеваний.
Снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов свидетельствует о недостаточности клеточного иммунитета, а именно о недостаточности клеточно-эффекторного звена иммунитета. Выявляется при воспалениях разнообразной этиологии, злокачественных новообразованиях, после травмы, операций, инфаркта, при курении, приеме цитостатиков. Повышение их числа в динамике заболевания – клинически благоприятный признак.
В-лимфоциты (CD19+ клетки) Снижение наблюдается при физиологических и врожденных гипогаммаглобулинемиях и агаммаглобулинемиях, при новообразованиях иммунной системы, лечении иммунодепрессантами, острой вирусной и хронической бактериальной инфекциях, состоянии после удаления селезенки.
Увеличение отмечается при аутоиммунных заболеваниях, хронических заболеваниях печени, циррозе, муковисцедозе, бронхиальной астме, паразитарных и грибковых инфекциях. Характерно в период реконвалесценции после перенесенных острых и хронических вирусных и бактериальных инфекций. Выраженное увеличение наблюдается при хроническом В-лимфолейкозе.
NK-лимфоциты с фенотипом CD3-CD16++56+ Натуральные киллеры (NK-клетки) – популяция больших гранулярных лимфоцитов. Они способны лизировать клетки-мишени, инфицированные вирусами и другими внутриклеточными антигенами, опухолевые клетки, а также другие клетки аллогенного и ксеногенного происхождения.
Увеличение количества NK-клеток связано с активацией антитрансплантационного иммунитета, в некоторых случаях отмечается при бронхиальной астме, встречается при вирусных заболеваниях, повышается при злокачественных новообразованиях и лейкозах, в периоде реконвалесценции.
Снижение наблюдается при врожденных иммунодефицитах, паразитарных инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, облучении, лечении цитостатиками и кортикостероидами, стрессе, дефиците цинка.
Т-лимфоциты хелперы с фенотипом CD3+CD4+ Увеличение абсолютного и относительного количества наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, может быть при аллергических реакциях, некоторых инфекционных заболеваниях. Это увеличение свидетельствует о стимуляции иммунной системы на антиген и служит подтверждением гиперреактивных синдромов.
Снижение абсолютного и относительного количества Т-клеток свидетельствует о гипореактивном синдроме с нарушением регуляторного звена иммунитета, является патогномичным признаком для ВИЧ-инфекции; встречается при хронических заболеваниях (бронхитах, пневмониях и т.д.), солидных опухолях.
Т-цитотоксические лимфоциты с фенотипом CD3+ CD8+ Повышение выявляется практически при всех хронических инфекциях, вирусных, бактериальных, протозойных инфекциях. Является характерным для ВИЧ-инфекции. Снижение наблюдается при вирусных гепатитах, герпесе, аутоиммунных заболеваниях.
Соотношение CD4+/CD8+ Исследование соотношения CD4+/CD8+ (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8) рекомендовано только для мониторинга ВИЧ-инфекции и контроля эффективности АРВ терапии. Позволяет определить абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов, субпопуляций Т-хелперов, ЦТЛ и их соотношение.
Диапазон значений – 1,2–2,6. Снижение наблюдается при врожденных иммунодефицитах (синдром Ди-Джоржи, Незелофа, Вискотта-Олдрича), при вирусных и бактериальных инфекциях, хронических процессах, воздействии радиации и токсических химических веществ, множественной миеломе, стрессе, снижается с возрастом, при эндокринных заболеваниях, солидных опухолях. Является патогномичным признаком для ВИЧ-инфекции (менее 0,7).
Увеличение значения более 3 – при аутоиммунных заболеваниях, остром Т-лимфобластном лейкозе, тимоме, хроническом Т-лейкозе.
Изменение соотношения может быть связано с количеством хелперов и ЦТЛ у данного пациента. Например, снижение количества CD4+ Т-клеток при острой пневмонии в начале заболевания ведет к снижению индекса, а ЦТЛ при этом могут не измениться.
Для дополнительного исследования и выявления изменений иммунной системы при патологиях требующих оценки наличия острого или хронического воспалительного процесса и степени его активности, рекомендуется включать подсчет количества активированных Т-лимфоцитов с фенотипом CD3+HLA-DR+ и ТNK–клеток с фенотипом CD3+CD16++56+.
Т-активированные лимфоциты с фенотипом CD3+HLA-DR+ Маркер поздней активации, показатель гиперреактивности иммунитета. По экспрессии данного маркера можно судить о выраженности и силе иммунного ответа. Появляется на Т-лимфоцитах после 3-го дня острого заболевания. При благоприятном течении заболевания снижается до нормы. Увеличение экспрессии на Т-лимфоцитах может быть при многих заболеваниях, связанных с хроническим воспалением. Отмечено его повышение у пациентов с гепатитом С, пневмониями, ВИЧ-инфекцией, солидными опухолями, аутоиммунными заболеваниями.
ТNK-лимфоциты с фенотипом CD3+CD16++CD56+ Т-лимфоциты, несущие на своей поверхности маркеры CD16++ CD 56+. Эти клетки имеют свойства как Т-, так и NK-клеток. Исследование рекомендовано как дополнительный маркер при острых и хронических заболеваниях.
Снижение их в периферической крови может наблюдаться при различных органоспецифических заболеваниях и системных аутоиммунных процессах. Увеличение отмечено при воспалительных заболеваниях разной этиологии, опухолевых процессах.
Исследование ранних и поздних маркеров активации Т-лимфоцитов (CD3+CD25+, CD3-CD56+, CD95, CD8+CD38+) дополнительно назначают для оценки изменений ИС при острых и хронических заболеваниях, для диагностики, прогноза, мониторинга течения заболевания и проводимой терапии.
Т-активированные лимфоциты с фенотипом CD3+CD25+, рецeптор к ИЛ2 CD25+ – маркер ранней активации. О функциональном состоянии Т-лимфоцитов (CD3+) свидетельствует количество экспрессирующих рецепторов к ИЛ2 (CD25+). При гиперактивных синдромах количество этих клеток возрастает (острые и хронические лимфолейкозы, тимома, отторжение трансплантата), кроме того, повышение их может свидетельствовать о ранней стадии воспалительного процесса. В периферической крови их можно выявить в первые три дня болезни. Снижение числа этих клеток может наблюдаться при врожденных иммунодефицитах, аутоиммунных процессах, ВИЧ-инфекции, грибковых и бактериальных инфекциях, ионизирующей радиации, старении, отравлении тяжелыми металлами.
Т-цитотоксические лимфоциты с фенотипом CD8+CD38+ Присутствие CD38+ на ЦТЛ лимфоцитах отмечено у пациентов с разными заболеваниями. Информативный показатель при ВИЧ-инфекции, ожоговой болезни. Увеличение числа ЦТЛ с фенотипом CD8+CD38+ наблюдается при хронических воспалительных процессах, онкологических и некоторых эндокринных заболеваниях. При проведении терапии показатель снижается.
Субпопуляция натуральных киллеров с фенотипом CD3- CD56+ Молекула CD56 – адгезивная молекула, широко представленная в нервной ткани. Кроме натуральных киллеров, экспрессируется на многих типах клеток, в том число на Т-лимфоцитах.
Увеличение данного показателя свидетельствуют о расширении активности специфического клона клеток киллеров, которые имеют меньшую цитолитическую активность, чем NK-клетки с фенотипом CD3- CD16+. Количество этой популяции возрастает при гематологических опухолях (ЕК-клеточная или Т-клеточная лимфома, плазмоклеточная миелома, апластическая крупноклеточная лимфома), хронических заболеваниях, некоторых вырусных инфекциях.
Снижение отмечается при первичных иммунодефицитах, вирусных инфекциях, системных хронических заболеваниях, стрессе, лечении цитостатиками и кортикостероидами.
Рецептор CD95+ – один из рецепторов апоптоза. Апоптоз – сложный биологический процесс, необходимый для удаления из организма поврежденных, старых и инфицированных клеток. Рецептор CD95 экспрессируется на всех клетках иммунной системы. Он играет важную роль в контроле функционирования иммунной системы, так как является одним из рецепторов апоптоза. Его экспрессия на клетках определяет готовность клеток к апоптозу.
Снижение доли CD95+-лимфоцитов в крови пациентов свидетельствует о нарушении эффективности последнего этапа выбраковки дефектных и инфицированных собственных клеток, что может привести к рецидиву заболевания, хронизации патологического процесса, развитию аутоиммунных заболеваний и повышению вероятности опухолевой трансформации (к примеру, рака шейки матки при папилломотозной инфекции). Определение экспрессии CD95 имеет прогностическое значение при миело- и лимфопролифератиных заболеваниях.
Повышение интенсивности апоптоза наблюдается при вирусных заболеваниях, септических состояниях, при употреблении наркотических средств.
Активированные лимфоциты CD3+CDHLA-DR+, CD8+CD38+, CD3+CD25+, CD95. Тест отражает функциональное состояние Т-лимфоцитов и рекомендован для контроля за течением заболевания и контроля иммунотерапии при воспалительных заболеваниях разной этиологии.
Источник
У человека тяжелая комбинированная иммунная недостаточность впервые описана в 1950 г. в Швейцарии у нескольких младенцев с лимфопенией, умиравших от инфекций в течение первого года жизни. Именно поэтому в течение многих лет в литературе встречалось выражение «швейцарский тип ТКИН». В последующие годы было выявлено, что тяжелая комбинированная иммунная недостаточность включает множество синдромов, имеющих различную генетическую природу и различные типы наследования (X-сцепленное в 46% случаев и аутосомно-рецессивное в 54%). Общая частота ТКИН – 1:50 000 новорожденных. В настоящее время известна генетическая природа примерно 15 форм ТКИН, которые, на основании различий в иммунологическом фенотипе, могут быть разделены на 5 групп: T-B+ NK+, T-B- NK+,T-B+ NK-,T+B+NK- и Т-B-NK-.
Основные клинические проявления тяжелой комбинированной иммунной недостаточности практически не зависят от генетического дефекта. Для больных с ТКИН характерно раннее, в первые недели и месяцы жизни, начало клинических проявлений заболевания в виде гипоплазии лимфоидной ткани, упорной диареи, мальабсорбции, инфекций кожи и слизистых, прогрессирующего поражения респираторного тракта. Возбудителями инфекций являются бактерии, вирусы грибы, условно-патогенные микроорганизмы (в первую очередь Pneumocyctis carini). Цитомегаловирусная инфекция протекает в виде интерстициальной пневмонии, гепатита, энтеровирусы и аденовирус вызывают менингоэнцефалиты. Очень часть встречается кандидоз слизистых и кожи, онихомикоз. Характерно развитие регионарной и/или и генерализованной БЦЖ инфекции после вакцинации. На фоне тяжелых инфекций наблюдается отставание в физическом и моторном развитии. Следует помнить, что даже при наличии тяжелой комбинированной иммунной недостаточности у младенцев не сразу развиваются все вышеперечисленные симптомы, и в течение 2-3 месяцев они могут расти и развиваться почти нормально, особенно, если вакцинация БЦЖ не была сделана. Трансплацентарная передача материнских лимфоцитов может вызвать симптомы реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), называемой в этом случае материнско-фетальной РТПХ. Она проявляется в основном а виде кожной эритематозной или папулезной сыпи и поражения печени.
При лабораторном обследовании в большинстве случаев выявляется выраженная лимфопения, гипогаммаглобулинемия и снижение пролиферативной активности лимфоцитов. Близкое к норме количество лимфоцитов может являться результатом трансплацентарной передачи лимфоцитов от матери. Как было отмечено выше, Т-лимфоциты значительно снижены при всех формах тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, однако число и функции В лимфоцитов и NK клеток зависит от генетического дефекта, лежащего в основе ТКИН. В редких случаях отмечается нормальная концентрация иммуноглобулинов, однако их неадекватная специфичность ведет к полной неэффективности гуморального звена. Далее мы рассмотрим некоторые особенности патогенеза различных форм тяжелой комбинированной иммунной недостаточности.
Молекулярно-генетические особенности различных форм тяжелой комбинированной иммунной недостаточности
Т- В- NK- ТКИН
- Ретикулярная дисгенезия
Ретикулярная дисгенезия является редкой формой тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, характеризующейся нарушением созревания лимфоидных и миелоидных предшественников на ранних этапах развития в костном мозге. Предполагается аутосомно-рецессивное наследование, однако в связи с редкостью заболевание оно не доказано. Молекулярно-генетические основы заболевания не известны. Заболевание характеризуется выраженной лимфопенией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией, тяжелыми инфекциями, проводящими к ранней гибели пациентов.
T- B+ NK- ТКИН
- Х-сцепленная тяжелая комбинированная иммунная недостаточность
Х-сцепленная ТКИН, или дефицит g цепи – наиболее часто встречающаяся форма (более 50% всех форм тяжелой комбинированной иммунной недостаточности). Она развивается в результате мутации гена общей у цепи (CD132) рецепторов интерлейкинов 2, 4, 7, 9,15. Мутация у цепи приводит к блокаде рецепторов, в результате чего клетки-мишени не способны ответить на действие соответствующих интерлейкинов. Иммунологические нарушения, развивающиеся у этих больных, характеризуются отсутствием Т-клеток и NK клеток и повышением количества В-клеток. В результате отсутствия T-клеточной регуляции продукция иммуноглобулинов В-клетками резко снижена.
- Дефицит Jak3
Тирозинкиназа семейства Janus – Jak3 необходима для передачи активационного сигнала от общей уцепи IL2, 4, 7, 9, 15 к ядру клетки. Дефицит jak3 вызывает такие же глубокие нарушения дифференцировки Т- и NK-клеток, как дефицит общей уцепи. Иммунологические нарушения и клинические проявления у больных с дефицитом Jak3 аналогичны таковым при X-сцепленной ТКИН.
- Дефицит CD45
Трансмембранная протеинтирозинкиназа CD45, специфичная для гемопоэтических клеток, необходима для передачи сигнала с антигенного рецептора T- и В-клеток. Мутации гена CD45 приводят к развитию ТКИН, характеризующейся резким снижение количества T клеток, нормальным содержанием В-клеток и прогрессирующим снижением концентраций сывороточных иммуноглобулинов. Число NK лимфоцитов снижено, однако не полностью.
Т- В- NK+ ТКИН
- Полный дефицит RAG1/RAG2
Белковые продукты активирующих рекомбинацию генов – recombination activating genes (RAG1 и RAG2) инициируют формирование иммуноглобулинов и T-клеточных рецепторов, необходимых для дифференцирован В- и T-клеток. Таким образом, мутации RAG генов приводят к формированию тяжелой комбинированной иммунной недостаточности. При этой форме иммунодефицита отсутствуют T- и В-клетки, в то время как количество NK-клеток нормально. Количество сывороточных иммуноглобулинов резко снижено.
- Радиочувствительная ТКИН (дефицит Artemis)
В 1998 году были идентифицированы пациенты с Т-B-NK+ тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, не имеющие мутаций генов RAG1/RAG, отличающиеся высокой чувствительностью к ионизирующей радиации и имеющие нарушения восстановление двухцепочечных разрывов ДНК (DNA double strand break repair), T- и В-лимфоциты распознают антигены с помощью молекул Т-клеточных рецепторов (TCR) и иммуноглобулиноз. Антиген-специфичные участки этих рецепторов состоят из трех сегментов: V- (вариабельных), D (разнообразия) и J (объединения). Полиморфизм антиген-специфичных участков TCR и иммуноглобулинов обеспечивается процессом соматической реарранжировки и V(D)J рекомбинации. В процессе рекомбинации генов иммуноглобулинов и TCR RAG протеины индуцируют двухцепочечные разрывы ДНК. Восстановление индуцированных радиацией и спонтанных разрывов ДНК требует участия ряда протеинкиназ и недавно идентифицированного фактора, названного Artemis. Artemis необходим для остановки клеточного цикла в случае повреждения ДНК.
Мутации гена Artemis приводят к развитию аутосомно-рецессивной тяжелой комбинированной иммунной недостаточности с повышенной радиочувствительностью, характеризующейся отсутствием Т- и В-лимфоцитов и хромосомной нестабильностью. Отличительной чертой клинических проявлений, помимо характерных для scex ТКИН, является наличие номоподобных поражений слизистых рта и других локализаций.
T- B+ NK+ TKИH
- Дефицит IL-7R
Предшественники T- и В-клеток экспрессируют функциональный IL7R, состоящий из а цепи и общей у цепи. Экспрессия этого рецептора критична для созревания T-лимфоцитов, но не критична для развития В-лимфоцитов. Мутации гена альфа цепи IL-7R приводит к развитию ТКИН, с фенотипом T-B-NK+ и выраженным снижением концентраций сывороточных; иммуноглобулинов.
T+ B+ NK- ТКИН
В 2001 году, впервые, Gilmour KC et al. описали пациента с низким абсолютным количеством T-лимфоцитов, нормальным количеством В-клеток и полным отсутствием NK-клеток. И хотя никаких мутаций в генах общей у цепи или JAK3 обнаружено не было, функциональные исследования показали нарушение фосфорилирования JAK3 через комплекс IL2R. Последующий цитометрический анализ показал значительное снижение экспрессии beta цепи рецептора IL15 (IL15Rbeta). Однако, мутации гена IL15Rbeta выявить не удалось, что заставляет предполагать наличие дефектов транскрипции, которые оказались ответственными за отсутствие экспрессии цепи IL15Rbeta.
- Дефицит ферментов пуринового обмена
Дефицит двух ферментов, катализирующих пуриновый метаболизм – аденозиндезаминазы (ADA) и пуриннуклеозидфосфарилазы (PNP), ассоциирован с развитием комбинированной иммунной недостаточности. Вследствие отсутствия этих ферментов накапливаются токсичные для клеток продукты – деэоксиаденозин и дезоксигуанозин, которые частично фосфорилируются в лимфоидных клетках, превращаясь в соответствующие дезоксинуклеозидтрифосфаты. Токсичность этих продуктов особенно важна в быстро делящихся клетках и заключается в ингибировании синтеза ДНК, индукции апоптоза, нарушении метилирования и др. Оба эти состояния гетерогенны по клиническим проявлениям в зависимости от локализации мутации на протяжении генов итого, насколько в результате страдает функция соответствующего фермента.
- Дефицит аденозиндезаминазы (ADA)
Дефицит аденозиндезаминазы – одна из первых идентифицированных форм ТКИН. Ген аденозиндезаминазы находится на 20ql3.ll. Известно более 50 вариантов мутаций гена ADA. Существует зависимость между генетически детерминированной резидуальной активностью аденозиндезаминазы и метаболическим и клиническим фенотипом. ADA экспрессируется в различных тканях, особенно высока его экспрессия в незрелых тимоцитах и В лимфоцитах, по мере созревания клеток экспрессия АДА уменьшается. При дефиците аденозиндезаминазы в клетках накапливаются дезоксиаденозинтрифосфат и S-аденозилгомоцистеин. Эти метаболиты ингибируют пролиферацию ТT- и В-лимфоцитов.
У большинства пациентов с дефицитом аденозиндезаминазы в раннем возрасте проявляются все признаки ТКИН. Это, как правило, больные с самым низким число лимфоцитов и самыми ранними и тяжелыми проявлениями. У этих больных не отмечается приживление материнских лимфоцитов. Кроме иммунологических, нарушение пуринового обмена может вызывать скелетные нарушения. Так, при рентгенологическом исследовании выявляются увеличенные косто-хондральные сочленения (как при рахите), расширение концов ребер, тазовая дисплазия. У больных также описаны следующие неврологические изменения: нистагм, сенсорная глухота, спастические нарушения, нарушение психомоторного развития (независимо от инфекций). Частым признаком дефицита аденозиндезаминазы является повышение трансаминаз, вероятно свидетельствующее о наличии токсического гепатита.
В последние годы описаны варианты с «поздним началом» ADA-дефицита и выявлены даже здоровые индивидуумы с частичным дефицитом фермента.
Ведение больных тяжелыми проявлениями ADA-дефицита практически не отличается от терапии других ТКИН. Однако экспериментальным методом является назначение заместительной внутримышечной терапии ферментом PEG-ADA в дозе 15-30 мг/кг/неделю. Коррекция дефектов требует длительного и постоянного лечения. Число и функция Т лимфоцитов как правило улучшается к 6-12 недели терапии, однако даже после длительного лечение (10 лет) у большинства больных сохраняется лимфопения и нарушение митогенного ответа.
- Дефицит пурин-нуклеозндфосфорилазы (PNP)
Ген PNP расположен на 14ql3. В отличие от ADA, активность пурин-нуклеозндфосфорилазы увеличивается по мере созревания Т лимфоцитов. При дефиците PNP в клетках накапливается деэоксигуанозинтрифосфат, ингибирующий пролиферацию Т-лимфоцитов.
Также как и при дефиците аденозиндезаминазы, у большинства пациентов с дефицитом пурин-нуклеозндфосфорилазы клинические проявления ТКИН развиваются в младенческом возрасте, хотя в отдельных случаях описано более позднее начало. Сопутствующими синдромами при дефиците PNP являются урикемия и урикурия. Часто у больных с дефицитом пурин-нуклеозндфосфорилазы отмечаются аутоиммунные (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтроления, системная красная волчанка) и неврологические (плегии, парезы, атаксия, тремор, задержка умственного развития) проявления. У больных отмечается повышенная склонность к онкологическим заболеваниям. При лабораторном исследовании отмечается резкое снижение T лимфоцитов и как правило нормальное число В лимфоцитов. Проявлением дисрегуляции В лимфоцитов являются повышение уровня иммуноглобулинов, гаммапатия, наличие аутоантител.
- Дефицит МНС II
Синдром «голых лимфоцитов» является врожденным иммунодефицитом, развивающимся из-за отсутствия на поверхности клеток экспрессии молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС II). При этом заболевании из-за дефектов генов, контролирующих МНС II, не происходит экспрессии его молекул, необходимых для дифференцировки и активации CD4+клеток, нарушается селекция T-клеток в тимусе, и развивается тяжелый иммунодефицит. Поврежденные гены кодируют четыре высокоспецифичных транскрипционных фактора (RFXANK, RFX5, RFXAP и СИТА), регулирующих экспрессию МНС II. Первые три являются субъединицами RFX (Regulatory Factor X) – тримерного, присоединяющего ДНК комплекса, который регулирует все промоторы МНС II. CIITA {Class II Trans activator) является не связывающим ДНК ко-активатором, который контролирует экспрессию МНС II.
Заболевание характеризуется типичными клиническими признаками ТКИН, которые, однако, протекают легче. Так, а группе 9 нетрансплантированных больных с этим заболеванием средняя продолжительность жизни составила 7 лет.
При лабораторном исследовании отмечается значительное снижение CD4+ лимфоцитов, при как правило нормальном числе CD8+ лимфоцитов. У некоторых больных отмечается отсутствие экспрессии не только молекул МНС II, но и МНС I. В целом отмечается выраженная недостаточность T клеточного ответа, продукция иммуноглобулинов также резко снижена.
- Дефицит ТАР
ТАР {Transporter Associated Protein) необходим для транспорта антигенных пептидов в эндоллазматический ретикулум и присоединения их к молекулам МНС I класса. Выявлены дефекты 1 и 2 субъединиц ТАР (ТАР1 и ТАР2). Характерными лабораторными проявлениями у пациентов с дефицитом ТАР являются: отсутствие экспрессии МНС I класса, близкие к нормальным уровни иммуноглобулинов (у некоторых больных отмечены селективный дефицит IgM), отсутствие антительного ответа на полисахаридные антигены. У различных больных отмечалось нормальное или прогрессивно снижающееся число CD8 Т лимфоцитов, остальные субпопуляции лимфоцитов как правило были нормальными. При этой форме КИН существует высокая чувствительность к бактериальным инфекциям слизистых респираторного тракта, характерны гранулематозные поражения кожи. Вирусные инфекции и инфекции, вызванные внутриклеточными патогенами, встречаются редко. У отдельных пациентов описано бессимптомное течение и позднее начало клинических проявлений иммунодефицита.
- Дефицит CD25
Мутации гена альфа-цепи рецептора IL-2 (IL2Rct) {CD25) приводят к развитию КИН с снижением количества и нарушением пролиферации периферических T-клеток и нормальным развитием В-клеток. Дифференцировка тимоцитов не нарушена, но, несмотря на нормальную экспрессию CD2, CD3, CD4 и CD8, CD25, кортикальные тимоциты не экспрессируют CD1. Больные имеют повышенную чувствительность к вирусным инфекциям (ЦМВ и др.), также с раннего возраста страдают повторными бактериальными и грибковыми инфекциями, хронической диареей, У больных также отмечается лимфопролиферация, сходной с таковой при АЛПС. Предполагается, что в основе ее лежит нарушение регуляция апоптоза в тимусе, приводящая к экспансии аутореактивных клонов в различных тканях.
- Дефицит СВЗу и CD3е
Антиген-распознающий рецепторный комплекс T-клеток состоит из собственно T-клеточного рецептора (TCR) и молекулы CD3. Существует два типа TCR, каждый из которых состоит из двух пептидных цепей – аb и уv. Основной функцией- TCR является связывание антигенного пептида, ассоциированного с продуктами главного комплекса гистосовместимости, a CD3 – передача антигенного сигнала в клетку. CD3 включает молекулы 4-5 типов. Все цепи комплекса CD3 (у, v, e, £, t) являются трансмембранными белками. Мутации генов цепей у, v или £ приводят к снижению количества зрелых T-клеток с низкой экспрессией TCR. Мутации гена e цепи приводит к нарушению дифференцировки тимоцитов на уровне CD4-CD8-. У человека дефицит СD3 у приводит к снижению количества CD8+ Т-лимфоцитов и CD4+CD45RA+, содержание CD4+CD45R0+, В- и NК-клеток и концентрации сывороточных иммуноглобулинов – нормальны. Клинический фенотип при дефиците CD3y и CD3e варьирует даже среди членов одной семьи от проявлений до довольно мягкого течения заболевания.
- Дефицит ZAP70
Протеин-тирозинкиназы семейства ZAP70/Syk играют важную роль в передаче сигнала от антиген-распознающего рецептора, они необходимы для нормального развития Т-лимфоцитов. ZAP70 необходима для дифференцировки ab Т-лимфоцитов. При дефиците ZAP70 развивается селективный дефицит CD8+ клеток. Количество CD4+ циркулирующих клеток нормально, но они имеют выраженные нарушения функций в виде отсутствия продукции IL-2 и пролиферативной активности. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов снижены.
Источник